Strahlentherapie im Vergleich zu niedrig dosiertem Tamoxifen nach brusterhaltender Operation bei risikoarmem Duktalkarzinom der Brust in situ

[Hintergrund] Eine Strahlentherapie (RT) nach einer brusterhaltenden Operation (BCS) wird häufig beim duktalen Carcinoma in situ (DCIS) der Brust eingesetzt, um lokale Rezidive zu verringern. Frühere retrospektive Studien legten nahe, dass ein erheblicher Anteil der DCIS-Patienten mit niedrigem Risiko, die sich einer BCS allein unterzogen, im Laufe der Zeit keinen nachfolgenden invasiven Brustkrebs entwickeln wird.

Um eine Population von Patienten mit DCIS mit niedrigem Risiko weiter zu identifizieren, bei denen eine adjuvante RT sicher weggelassen werden könnte, wurden zwei prospektive Studien und eine randomisierte Studie zur ipsilateralen Brusttumorrezidivrate (IBTR) bei Patienten mit Brust-DCIS mit niedrigem Risiko veröffentlicht, einschließlich kleinere Größe, größere Randbreite und niedrigere Qualität. Die 5-Jahres-IBTR-Rate im Dana Farber/Harvard Cancer Institute (niedriger bis mittlerer Grad der Erkrankung und eine Randbreite von 10 mm) betrug 12 % für Brust-DCIS-Patientinnen, die sich nur einer BCS unterzogen. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 berichtete eine 12-Jahres-IBTR-Rate von 14,4 % (7-Jahres-IBTR-Rate 10,5 %) für Patienten mit DCIS mit niedrigem Risiko (Kohorten-1-Kriterium: mammographisch nachgewiesenes DCIS mit niedrigem oder mittlerem Grad). , mit einer Größe von weniger als 2,5 cm mit Rändern ≥ 3 mm), die sich einer BCS allein unterzogen haben. Das Risiko für DCIS und invasiven Krebs nahm im Laufe der Zeit ohne Plateau stetig zu.

Eine andere randomisierte Studie, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, zeigte die IBTR-Raten von 5 Jahren (3,5 %) bis 7 Jahren (6,7 %) bei Post-BCS-Patienten mit Brust-DCIS mit niedrigem Risiko (ähnliche Kriterien von ECOG E5194-Studie, Kohorte 1), die keine RT erhielten. Im Gegensatz dazu war die 7-Jahres-IBTR-Rate bei Patienten, die sich einer BCS unterzogen und in der RTOG-9804-Studie RT erhielten, niedrig (0,9 %). Unsere retrospektive Studie zeigte, dass die 7-Jahres-IBTR-Rate bei Brust-DCIS-Patientinnen, die die Kriterien der Kohorte 1 der ECOG E5194-Studie aufwiesen und sich nur einer BCS unterzogen, 5,6 % betrug. Zusammengenommen ergaben zwei prospektive klinische Studien und unsere retrospektive Studie, dass die 7-Jahres-IBTR für die BCS-Gruppe allein (keine RT) im Bereich von 5,6 % bis 10,5 % lag, selbst wenn Patienten, deren klinisch-pathologische Merkmale die Kriterien von ECOG E5194 Kohorte 1 erfüllten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine RT nach BCS für diese Patientinnen mit Brust-DCIS mit niedrigem Risiko indiziert ist.

Eine andere randomisierte Studie, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS trial], die Brust-DCIS-Patienten mit hohem und niedrigem Risiko umfasste, zeigte einen signifikanten Nutzen von Tamoxifen (20 mg täglich für 5 Jahre) in Bezug auf Reduzierung der ipsilateralen (Hazard Ratio [HR], 0,77; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,59–0,98; p = 0,04) und kontralateralen Brustereignisse (HR, 0,27; 95 % KI). , 0,12-0,59; P = 0,001) in der Gruppe mit BCS allein, und dieser Vorteil von Tamoxifen wurde in der Gruppe mit BCS plus RT für ipsilaterale Ereignisse nicht beobachtet (HR, 0,93; 95 %, 0,0). 50-1,75; P = 0,8). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass selbst bei Patienten mit klinisch-pathologischen Merkmalen von DCIS mit niedrigem Risiko (relativ niedriges IBTR-Risiko) die Zugabe von Tamoxifen bei Patienten, die RT erhalten haben, die IBTR möglicherweise nicht reduziert, als bei Patienten, die nur RT erhalten. Der Östrogenrezeptor (ER)-Status bei den Patienten mit DCIS, die in die oben genannten drei prospektiven randomisierten Studien (ECOG E5194-Studie, RT9804-Studie und UK/ANZ-Studie) aufgenommen wurden, war jedoch zunächst unbekannt.

In einer retrospektiven Analyse der Beziehung zwischen dem ER-Status und dem Ansprechen auf Tamoxifen bei 732 Patienten (41 %), die die ursprüngliche NSABP-B-24-Population umfassten (76 % positiv für ER), zeigte sich die signifikante Wirkung von Tamoxifen bei der Verringerung ipsilateraler und kontralateraler Brustereignisse wurde bei ER-positiven DCIS, aber nicht bei ER-negativen Tumoren nachgewiesen. Unsere retrospektive Studie zeigte auch, dass ein Alter < 40 Jahre und ein negativer ER-Status bei Tumoren eng mit der höheren IBTR-Rate assoziiert waren. Bei unseren Patienten mit Kohorten-1-Kriterien der ECOG E519-Studie betrug die 7-Jahres-IBTR-Rate für die ER-positive Gruppe und die ER-negative Gruppe 5,0 % bzw. 8,0 %.

[Begründung] Obwohl die Ergebnisse der ECOG E5194 (Kohorte 1) und der RTOG 9804-Studie (die gleichen aufgenommenen klinisch-pathologischen Merkmale wie in Kohorte 1 der ECOG E5194-Studie) zeigten, dass die 7-Jahres-IBTR im Bereich von 5,6 % bis 10,5 % für niedriges Risiko lag DCIS-Patienten, die oben genannten zwei Studien schlossen einen Anteil von Patienten ein, die einen Tumor in jungem Alter und mit negativem ER-Status hatten. Frühere Studien und unsere Studien zeigten, dass ein Alter < 40 Jahre und ein ER-negativer Tumorstatus ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Wiederauftreten eines DCIS der Brust waren, unabhängig von den Tumoreigenschaften.

Die randomisierte UK/ANZ-Studie, die klinisch-pathologische Merkmale von DCIS mit hohem und niedrigem Risiko einschloss, zeigte, dass ein Vorteil von Tamoxifen in Bezug auf die Verringerung der IBTR in der BCS-Monogruppe beobachtet wird, aber nicht in der BCS plus RT-Gruppe. In kürzlich veröffentlichten Daten einer randomisierten Studie zum Vergleich von niedrig dosiertem Tamoxifen (5 mg QD) über 3 Jahre mit Placebo zur Rezidivprophylaxe bei Frauen mit hormonpositivem DCIS oder lobulärem Karzinom in situ wurde nachgewiesen, dass niedrig dosiertes Tamoxifen signifikant ist Verringerung der Lokalrezidive im Vergleich zum Placebo-Arm. Diese Befunde weisen darauf hin, dass Tamoxifen in einer Dosis von 5 mg/Tag die Rezidivhäufigkeit bei Frauen mit operiertem hormonsensitivem DCIS mit begrenzter Toxizität verringern kann. Die Wirkung der Verabreichung von niedrig dosiertem Tamoxifen ist jedoch ähnlich der RT-Wirkung in Bezug auf die Verringerung der IBTR bei Patienten, die die Kriterien von ECOG E5194 Kohorte 1 erfüllten und ein positiver ER-Status unklar bleibt.

[Hypothesen] Basierend auf den oben genannten Ergebnissen stellten wir die Hypothese auf, dass die Verabreichung von Tamoxifen der Verschreibung von RT in Bezug auf die Reduzierung der IBTR bei DCIS-Patienten, die älter als 40 Jahre waren, nicht unterlegen ist, wobei die pathologischen Merkmale der ECOG E5194-Kohorte 1 entsprechen Kriterien und positiver ER-Status bei Tumoren.

Um die Hypothese zu bestätigen, werden wir eine randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie entwerfen, um zu beurteilen, ob die Wirkung der Verabreichung von Tamoxfien (5 mg pro Tag) für 10 Jahre nach BCS in Bezug auf die Reduzierung von IBTR nicht unterlegen ist, wenn RT nach BCS für Patienten verglichen wird, die hatte klinisch-pathologische Merkmale mit niedrigem Risiko und einen positiven ER-Status von Brust-DCIS.

[Studiendesign] Wir werden eine randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie entwerfen, um zu beurteilen, ob die Wirkung der Verabreichung von Tamoxfien (5 mg) über 10 Jahre nach BCS in Bezug auf die Reduzierung von IBTR im Vergleich zu RT (in Bezug auf 50 Gy in 25 Fraktionen oder 40,05 Gy in 15 Fraktionen) nach BCS für Patientinnen mit einem Alter von mindestens 40 Jahren, klinisch-pathologischen Merkmalen mit niedrigem Risiko (Kriterium ECOG E5194, Kohorte 1) und einem positiven ER-Status von Brust-DCIS.