低リスク乳管上皮内癌に対する乳房温存手術後の放射線療法と低用量タモキシフェンの比較

[背景] 乳房温存手術 (BCS) 後の放射線治療 (RT) は、局所再発を減らすために乳房の非浸潤性乳管癌 (DCIS) に一般的に使用されます。 以前のレトロスペクティブ研究では、BCS のみを受けた低リスク DCIS 患者のかなりの割合が、時間の経過とともにその後の浸潤性乳がんを発症しないことが示唆されました。

補助放射線療法を安全に省略できる低リスク DCIS 患者集団をさらに特定するために、2 つのプロスペクティブ試験と 1 つのランダム化試験で、低リスク乳房 DCIS 患者の同側乳房腫瘍再発（IBTR）率が発表されている。サイズが小さく、マージン幅が大きく、グレードが低くなります。 Dana Farber/Harvard Cancer Institute における 5 年 IBTR 率 (低度から中等度の疾患でマージン幅 10 mm) は、BCS のみを受けた乳房 DCIS 患者で 12% でした。 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) E5194 は、低リスク DCIS (コホート 1 基準: マンモグラフィーで検出された低グレードまたは中グレードの DCIS) 患者の 12 年 IBTR 率が 14.4% (7 年 IBTR 率、10.5%) であることを報告しました。 、マージンが 3 mm 以上で 2.5 cm 未満）、BCS のみを受けた。 DCIS と浸潤がんのリスクは、プラトーになることなく、時間の経過とともに着実に増加しました。

別の無作為化試験、Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804 では、BCS 後の低リスク乳房 DCIS 患者における IBTR 率が 5 年目 (3.5%) から 7 年目 (6.7%) までであることが示された ( ECOG E5194 試験、コホート 1) RT を受けなかった。 対照的に、RTOG 9804 試験で BCS を受けて RT を受けた患者の 7 年 IBTR 率は低かった（0.9%）。 私たちの後ろ向き研究では、ECOG E5194 試験のコホート 1 の基準を持ち、BCS のみを受けた乳房 DCIS 患者の 7 年 IBTR 率は 5.6% であることが示されました。 まとめると、2 つの前向き臨床試験と私たちのレトロスペクティブ研究により、臨床病理学的特徴が ECOG E5194 コホート 1 の基準を満たした患者であっても、BCS のみのグループ (RT なし) の 7 年間の IBTR は 5.6% から 10.5% の範囲であることが明らかになりました。 これらの結果は、BCS 後の RT が低リスク乳房 DCIS 患者に適応であることを示唆している。

高リスクおよび低リスクの乳房 DCIS 患者を対象とした別の無作為化試験、UK/ANZ [英国、オーストラリア、ニュージーランド] DCIS 試験] では、タモキシフェン (毎日 20 mg を 5 年間) が同側 (ハザード比 [HR]、0.77; 95% 信頼区間 [CI]、0.59-0.98; P = 0.04) および対側乳房イベント (HR、0.27; 95% CI) の減少, 0.12-0.59; P = 0.001)、BCS のみのグループでは、タモキシフェンのこの利点は、BCS と RT のグループでは、同側のイベントでは観察されませんでした (HR, 0.93; 95%, 0. 50-1.75; P = 0.8)。 これらの所見は、DCIS の臨床病理学的特徴が低リスクの患者（IBTR のリスクが比較的低い）であっても、RT を受けた患者にタモキシフェンを追加しても、RT のみを受けた患者よりも IBTR を減少させない可能性があることを示唆している。 しかし、前述の 3 つのプロスペクティブ ランダム化試験 (ECOG E5194 試験、RT9804 試験、および UK/ANZ 試験) に登録された DCIS 患者のエストロゲン受容体 (ER) の状態は、当初は不明でした。

元の NSABP B-24 集団 (76% が ER 陽性) を構成する 732 人の患者 (41%) における ER 状態とタモキシフェンへの反応との関係のレトロスペクティブ分析では、同側および対側の乳房イベントの減少におけるタモキシフェンの有意な効果ER陽性のDCISでは示されましたが、ER陰性の腫瘍では示されませんでした。 私たちの後ろ向き研究では、40歳未満の年齢と腫瘍のER陰性状態が、より高いIBTR率と密接に関連していることも示されました。 ECOG E519 研究のコホート 1 基準を持つ患者の中で、ER 陽性グループと ER 陰性グループの 7 年 IBTR 率は、それぞれ 5.0% と 8.0% でした。

[根拠] ECOG E5194 (コホート 1) および RTOG 9804 試験 (ECOG E5194 試験のコホート 1 と同じ登録された臨床病理学的特徴) から得られた結果は、低リスクの 7 年 IBTR が 5.6% から 10.5% の範囲であることを示したが、 DCIS患者、前述の2つの研究には、年齢が低く、ERステータスが陰性の腫瘍を有する比例患者が含まれていました。 以前の研究と私たちの研究は、腫瘍の特徴に関係なく、40歳未満の年齢と腫瘍のER陰性状態が乳房DCISの再発の独立した予後因子であることを明らかにしました。

DCIS の高リスクおよび低リスクの臨床病理学的特徴を登録している UK/ANZ の無作為化試験では、IBTR の減少に関するタモキシフェンの利点が BCS のみのグループで観察されるが、BCS と RT のグループでは見られないことが実証されました。 ホルモン陽性 DCIS または非浸潤性小葉がんの女性の再発予防において、3 年間の低用量タモキシフェン (5 mg QD) をプラセボと比較したランダム化試験の最近発表されたデータでは、低用量タモキシフェンは、プラセボ群と比較した場合、局所再発を減少させます。 これらの所見は、5 mg/日の用量のタモキシフェンが、限られた毒性で手術を受けたホルモン感受性 DCIS の女性の再発率を低下させる可能性があることを示しています。 ただし、ECOG E5194 コホート 1 の基準を持ち、陽性の ER 状態である患者の IBTR を減らすという点では、低用量タモキシフェンの投与の効果は RT の効果と同様であり、不明のままです。

【仮説】 以上の結果から、病理学的特徴が ECOG E5194 コホート 1 を満たす年齢 40 歳以上の DCIS 患者において、タモキシフェンの投与は RT の処方よりも IBTR の低下に劣らないという仮説を立てた。基準、および腫瘍における正の ER ステータス。

仮説を承認するために、以下の患者の BCS 後の RT を比較した場合、BCS 後の 10 年間のタモックスフェン (1 日 5 mg) の投与の効果が IBTR の減少に関して劣っていないかどうかを評価する無作為化非劣性試験を設計します。低リスクの臨床病理学的特徴を有し、乳房 DCIS の ER 陽性状態であった。

【試験デザイン】 BCS 後 10 年間のタモックスフェン（5mg）投与の効果が、RT（25 年間の 50Gy 換算）と比較した場合、IBTR の減少に関して劣っていないかどうかを評価する無作為化非劣性試験を設計する。年齢が 40 歳以上で、低リスクの臨床病理学的特徴 (ECOG E5194 コホート 1 基準)、および乳房 DCIS の ER 陽性状態を有する患者の BCS に続いて、分割または 15 分割で 40.05 Gy)