Radioterapia versus dosis bajas de tamoxifeno después de la cirugía conservadora de mama para el carcinoma ductal de mama de bajo riesgo in situ

[Antecedentes] La radioterapia (RT) después de la cirugía conservadora de mama (BCS) se usa comúnmente en el carcinoma ductal in situ (DCIS) de mama para disminuir la recurrencia local. Estudios retrospectivos previos sugirieron que una proporción sustancial de pacientes con DCIS de bajo riesgo que se sometieron a BCS solo no desarrollarán un cáncer de mama invasivo posterior con el tiempo.

Para identificar aún más una población de pacientes con DCIS de bajo riesgo en quienes la RT adyuvante podría omitirse con seguridad, se publicaron dos ensayos prospectivos y un ensayo aleatorizado sobre la tasa de recurrencia del tumor de mama ipsilateral (IBTR) en pacientes con DCIS de mama de bajo riesgo, que incluyen tamaño más pequeño, mayor ancho de margen y menor grado. La tasa de IBTR a 5 años en Dana Farber/Harvard Cancer Institute (enfermedad de grado bajo a intermedio y un ancho de margen de 10 mm) fue del 12 % para pacientes con CDIS de mama que se sometieron a BCS solo. El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 informó una tasa de IBTR de 12 años del 14,4 % (tasa de IBTR de 7 años, 10,5 %) para pacientes con DCIS de bajo riesgo (criterios de la cohorte 1: DCIS de grado bajo o intermedio detectado mamográficamente). , de menos de 2,5 cm con márgenes ≥ 3 mm) a los que se les realizó SBC solo. El riesgo de CDIS y cáncer invasivo aumentó constantemente con el tiempo, sin estancarse.

Otro ensayo aleatorizado, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, mostró las tasas de IBTR desde los 5 años (3,5 %) hasta los 7 años (6,7 %) en pacientes post-BCS con CDIS de mama de bajo riesgo (criterios similares de Ensayo ECOG E5194, cohorte 1) que no recibieron RT. Por el contrario, la tasa de IBTR a 7 años fue baja (0,9 %) para los pacientes que se sometieron a BCS y recibieron RT en el ensayo RTOG 9804. Nuestro estudio retrospectivo mostró que la tasa de IBTR a 7 años fue del 5,6 % en pacientes con CDIS de mama que tenían los criterios de la cohorte 1 del ensayo ECOG E5194 y se sometieron a BCS solo. En conjunto, dos ensayos clínicos prospectivos y nuestro estudio retrospectivo revelaron que la IBTR de 7 años para el grupo BCS solo (sin RT) osciló entre 5,6 % y 10,5 %, incluso si los pacientes cuyas características clinicopatológicas cumplían los criterios de la cohorte 1 de ECOG E5194. Estos resultados sugieren que la RT después de BCS está indicada para estos pacientes que tienen CDIS de mama de bajo riesgo.

Otro ensayo aleatorizado, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS trial], que incluyó pacientes con DCIS de mama de alto y bajo riesgo, demostró un beneficio significativo del tamoxifeno (20 mg diarios durante 5 años) en términos de reduciendo los eventos mamarios ipsilaterales (Hazard ratio [HR], 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,59-0,98; P = 0,04) y contralaterales (HR, 0,27; IC del 95 % , 0·12-0·59; P = 0·001) en el grupo BCS solo, y este beneficio del tamoxifeno no se observó en el grupo BCS más RT para eventos ipsilaterales (HR, 0·93; 95%, 0· 50-1,75; p = 0,8). Estos hallazgos sugieren que incluso en pacientes con características clinicopatológicas de DCIS de bajo riesgo (riesgo relativamente bajo de IBTR), la adición de tamoxifeno en pacientes que recibieron RT puede no reducir la IBTR que en aquellos que recibieron RT sola. Sin embargo, inicialmente se desconocía el estado del receptor de estrógeno (ER) entre los pacientes con DCIS inscritos en los tres ensayos prospectivos aleatorizados antes mencionados (ensayo ECOG E5194, ensayo RT9804 y ensayo UK/ANZ).

En un análisis retrospectivo de la relación entre el estado de ER y la respuesta al tamoxifeno en 732 pacientes (41 %) que componían la población original NSABP B-24 (76 % positivo para ER), el efecto significativo del tamoxifeno en la reducción de eventos mamarios ipsilaterales y contralaterales se demostró en DCIS positivo para RE, pero no en tumores negativos para RE. Nuestro estudio retrospectivo también mostró que la edad < 40 años y el estado de ER negativo en los tumores estaban estrechamente asociados con la tasa más alta de IBTR. Entre nuestros pacientes con los criterios de la cohorte 1 del estudio ECOG E519, la tasa de IBTR a 7 años para el grupo ER positivo y el grupo ER negativo fue del 5,0 % y el 8,0 %, respectivamente.

[Fundamento] Aunque los resultados obtenidos del ensayo ECOG E5194 (cohorte 1) y RTOG 9804 (las mismas características clinicopatológicas incluidas en la cohorte 1 del ensayo ECOG E5194) demostraron que el IBTR de 7 años osciló entre el 5,6 % y el 10,5 % para pacientes de bajo riesgo. Pacientes con DCIS, los dos estudios antes mencionados incluyeron una proporción de pacientes que tenían un tumor de edad joven y estado de ER negativo. Estudios previos y nuestros estudios revelaron que la edad < 40 años y el estado de ER negativo en el tumor fueron factores pronósticos independientes para la recurrencia del DCIS de mama, independientemente de las características del tumor.

El ensayo aleatorizado UK/ANZ, que inscribió características clinicopatológicas de DCIS de alto y bajo riesgo, demostró que se observa un beneficio del tamoxifeno en términos de reducción de la IBTR en el grupo de BCS solo, pero no se encuentra en el grupo de BCS más RT. En datos publicados recientemente de un ensayo aleatorizado de comparación de dosis bajas de tamoxifeno (5 mg una vez al día) durante 3 años con placebo en la prevención de la recurrencia de mujeres con DCIS con hormonas positivas o carcinoma lobulillar in situ, se demostró que las dosis bajas de tamoxifeno reducen significativamente la disminuir la recurrencia local en comparación con el brazo de placebo. Estos hallazgos indican que el tamoxifeno en dosis de 5 mg/día puede disminuir la incidencia de recurrencia en mujeres operadas con CDIS hormonosensible con una toxicidad limitada. Sin embargo, el efecto de la administración de dosis bajas de tamoxifeno es similar al efecto de la RT en términos de reducción de IBTR para pacientes que tenían los criterios de la cohorte 1 de ECOG E5194 y el estado de ER positivo aún no está claro.

[Hipótesis] Con base en los resultados antes mencionados, planteamos la hipótesis de que la administración de tamoxifeno no es inferior a la prescripción de RT en términos de reducción del IBTR para pacientes con DCIS que tenían una edad mayor a 40 años, las características patológicas que cumplen con la cohorte 1 de ECOG E5194 criterios y estado de ER positivo en tumores.

Para aprobar la hipótesis, diseñaremos un ensayo aleatorizado de no inferioridad para evaluar si el efecto de la administración de tamoxfien (5 mg por día) durante 10 años después de BCS no es inferior en términos de reducción de IBTR al comparar RT después de BCS para pacientes que tenía características clinicopatológicas de bajo riesgo y estado positivo de ER de DCIS de mama.

[Diseño del estudio] Diseñaremos un ensayo aleatorizado de no inferioridad para evaluar si el efecto de la administración de tamoxfien (5 mg) durante 10 años después de BCS no es inferior en términos de reducción de IBTR al comparar RT (en términos de 50 Gy en 25 fracciones o 40,05 Gy en 15 fracciones) después de BCS para pacientes que tenían una edad mayor o igual a 40 años, características clinicopatológicas de bajo riesgo (criterios ECOG E5194 de la cohorte 1) y estado de CDIS de mama con ER positivo.