Radioterapia versus tamoxifeno em baixa dose após cirurgia conservadora da mama para carcinoma ductal in situ de baixo risco

[Antecedentes] A radioterapia (RT) após a cirurgia conservadora da mama (BCS) é comumente usada no carcinoma ductal in situ (DCIS) da mama para diminuir a recorrência local. Estudos retrospectivos anteriores sugeriram que uma proporção substancial de pacientes com DCIS de baixo risco que se submeteram apenas ao BCS não desenvolverão um câncer de mama invasivo subsequente ao longo do tempo.

Para identificar ainda mais uma população de pacientes com CDIS de baixo risco em quem a RT adjuvante pode ser omitida com segurança, dois estudos prospectivos e um estudo randomizado foram publicados sobre a taxa de recorrência de tumor de mama ipsilateral (IBTR) em pacientes com CDIS de baixo risco, incluindo tamanho menor, largura de margem maior e grau inferior. A taxa de IBTR de 5 anos no Dana Farber/Harvard Cancer Institute (doença de grau baixo a intermediário e uma largura de margem de 10 mm) foi de 12% para pacientes com DCIS de mama submetidas apenas a BCS. O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 relatou uma taxa de IBTR de 12 anos de 14,4% (taxa de IBTR de 7 anos, 10,5%) para pacientes com CDIS de baixo risco (critérios de coorte 1: CDIS de grau baixo ou intermediário detectado por mamografia , medindo menos de 2,5 cm com margens ≥ 3 mm) que realizaram apenas BCS. O risco de DCIS e câncer invasivo aumentou de forma constante ao longo do tempo, sem qualquer platô.

Outro estudo randomizado, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, mostrou as taxas de IBTR de 5 anos (3,5%) para 7 anos (6,7%) em pacientes pós-BCS com CDIS de mama de baixo risco (critérios semelhantes de ECOG E5194, coorte 1) que não recebeu RT. Em contraste, a taxa de IBTR de 7 anos foi baixa (0,9%) para pacientes submetidos a BCS e receberam RT no estudo RTOG 9804. Nosso estudo retrospectivo mostrou que a taxa de IBTR de 7 anos foi de 5,6% em pacientes com CDIS de mama que tinham critérios da coorte 1 do estudo ECOG E5194 e foram submetidas apenas a BCS. Tomados em conjunto, dois ensaios clínicos prospectivos e nosso estudo retrospectivo revelaram que o grupo IBTR de 7 anos para BCS sozinho (sem RT) variou de 5,6% a 10,5%, mesmo se os pacientes cujas características clinicopatológicas atendessem aos critérios do ECOG E5194 coorte 1. Esses resultados sugerem que a RT após BCS é indicada para essas pacientes com CDIS mamário de baixo risco.

Outro estudo randomizado, UK/ANZ [UK, Australia, and New Zealand] DCIS trial], incluindo pacientes com DCIS de alto e baixo risco na mama, demonstrou um benefício significativo do tamoxifeno (20 mg todos os dias durante 5 anos) em termos de reduzindo os eventos de mama ipsilateral (taxa de risco [HR], 0,77; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,59-0,98; P = 0,04) e contralateral (HR, 0,27; IC de 95% , 0·12-0·59; P = 0·001) no grupo BCS sozinho, e esse benefício do tamoxifeno não foi observado no grupo BCS mais RT para eventos ipsilaterais (HR, 0·93; 95%, 0· 50-1·75; P = 0·8). Esses achados sugerem que, mesmo em pacientes com características clinicopatológicas de baixo risco de DCIS (risco relativamente baixo de IBTR), a adição de tamoxifeno em pacientes que receberam RT pode não reduzir IBTR do que aqueles que receberam RT sozinho. No entanto, o status do receptor de estrogênio (ER) entre os pacientes com CDIS inscritos nos três estudos randomizados prospectivos mencionados acima (estudo ECOG E5194, estudo RT9804 e estudo UK/ANZ) era inicialmente desconhecido.

Em uma análise retrospectiva da relação entre o status de ER e a resposta ao tamoxifeno em 732 pacientes (41%) que compunham a população original de NSABP B-24 (76% positiva para ER), o efeito significativo do tamoxifeno na redução de eventos mamários ipsilaterais e contralaterais foi demonstrado em CDIS ER-positivo, mas não em tumores ER-negativo. Nosso estudo retrospectivo também mostrou que a idade < 40 anos e o status ER negativo em tumores estavam intimamente associados à maior taxa de IBTR. Entre nossos pacientes com critérios de coorte 1 do estudo ECOG E519, a taxa de IBTR de 7 anos para o grupo ER-positivo e ER-negativo foi de 5,0% e 8,0%, respectivamente.

[Justificativa] Embora os resultados obtidos do estudo ECOG E5194 (coorte 1) e RTOG 9804 (as mesmas características clinicopatológicas incluídas na coorte 1 do estudo ECOG E5194) demonstrem que o IBTR de 7 anos variou de 5,6% a 10,5% para baixo risco Pacientes com CDIS, os dois estudos mencionados acima incluíram pacientes proporcionais que tinham idade jovem e tumor com status ER negativo. Estudos anteriores e nossos estudos revelaram que idade < 40 anos e status ER-negativo no tumor foram fatores prognósticos independentes para recorrência de CDIS de mama, independentemente das características do tumor.

O estudo randomizado UK/ANZ, registrando características clinicopatológicas de alto e baixo risco de DCIS, demonstrou que um benefício do tamoxifeno em termos de redução do IBTR é observado no grupo BCS sozinho, mas não encontrado no grupo BCS mais RT. Em dados recentes publicados de um estudo randomizado de comparação de tamoxifeno de baixa dose (5 mg QD) por 3 anos com placebo na prevenção da recorrência de mulheres com CDIS hormônio-positivo ou carcinoma lobular in situ, o tamoxifeno de baixa dose demonstrou significativamente diminuir a recorrência local quando comparado com o braço placebo. Esses achados indicam que o tamoxifeno na dose de 5 mg/dia pode diminuir a incidência de recorrência em mulheres com CDIS sensível a hormônio operado com toxicidade limitada. No entanto, o efeito da administração de tamoxifeno em baixa dose é semelhante ao efeito da RT em termos de redução do IBTR para pacientes que apresentavam os critérios da coorte 1 do ECOG E5194 e o status de ER positivo ainda não está claro.

[Hipóteses] Com base nos resultados acima mencionados, levantamos a hipótese de que a administração de tamoxifeno não é inferior à prescrição de RT em termos de redução do IBTR para pacientes com CDIS com idade superior a 40 anos, as características patológicas atendem à coorte ECOG E5194 1 critérios e status ER positivo em tumores.

Para aprovar a hipótese, vamos desenhar um estudo randomizado de não inferioridade para avaliar se o efeito da administração de tamoxfien (5 mg por dia) por 10 anos após BCS não é inferior em termos de redução de IBTR ao comparar RT após BCS para pacientes que tinha características clinicopatológicas de baixo risco e status de ER positivo para CDIS na mama.

[Desenho do estudo] Desenharemos um estudo randomizado de não inferioridade para avaliar se o efeito da administração de tamoxfien (5 mg) por 10 anos após BCS não é inferior em termos de redução de IBTR ao comparar RT (em termos de 50 Gy em 25 frações ou 40,05 Gy em 15 frações) após BCS para pacientes com idade igual ou superior a 40 anos, características clinicopatológicas de baixo risco (critérios ECOG E5194 coorte 1) e status de ER positivo de DCIS de mama.