Sädehoito vs. pieniannoksinen tamoksifeeni rintaa säästävän leikkauksen jälkeen vähäriskisen rintasyöpään in situ

[Tausta] Rintojen säilyttävän leikkauksen (BCS) jälkeistä sädehoitoa (RT) käytetään yleisesti rintasyöpää in situ (DCIS) paikallisen uusiutumisen vähentämiseksi. Aiemmat retrospektiiviset tutkimukset viittaavat siihen, että huomattava osa matalan riskin DCIS-potilaista, joille tehtiin pelkkä BCS, ei kehitä myöhempää invasiivista rintasyöpää ajan myötä.

Jotta voitaisiin edelleen tunnistaa pieniriskinen DCIS-potilasryhmä, jolta adjuvantti-RT voidaan turvallisesti jättää pois, kaksi prospektiivista tutkimusta ja yksi satunnaistettu tutkimus on julkaistu ipsilateraalisen rintakasvaimen uusiutumisen (IBTR) määrästä potilailla, joilla on pieniriskinen rintasyöpä, mukaan lukien pienempi koko, suurempi marginaalin leveys ja huonompi laatu. Viiden vuoden IBTR-aste Dana Farber/Harvard Cancer Institutessa (alhainen tai keskiasteinen sairaus ja marginaalin leveys 10 mm) oli 12 % rintasyövän DCIS-potilaista, joille tehtiin pelkkä BCS. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194 raportoi 12 vuoden IBTR-asteen 14,4 % (7 vuoden IBTR-luku, 10,5 %) potilailla, joilla oli matalan riskin DCIS (kohortti 1 kriteerit: mammografisesti havaittu matala- tai keskiasteinen DCIS , joiden pituus on alle 2,5 cm ja marginaalit ≥ 3 mm), joille tehtiin pelkkä BCS. DCIS:n ja invasiivisen syövän riski kasvoi tasaisesti ajan myötä, ilman tasannetta.

Toinen satunnaistettu tutkimus, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, osoitti IBTR-luvut 5 vuoden iässä (3,5 %) 7 vuoden iässä (6,7 %) potilailla, joilla oli matalariskinen rintasyöpä (samanlaiset kriteerit). ECOG E5194 -koe, kohortti 1), jotka eivät saaneet RT:tä. Sitä vastoin 7 vuoden IBTR-aste oli alhainen (0,9 %) potilailla, joille tehtiin BCS ja jotka saivat RTOG 9804 -tutkimuksessa. Retrospektiivinen tutkimuksemme osoitti, että 7 vuoden IBTR-aste oli 5,6 % rintasyövän DCIS-potilailla, joilla oli ECOG E5194 -tutkimuksen kohortin 1 kriteerit ja joille tehtiin pelkkä BCS. Kaiken kaikkiaan kaksi prospektiivista kliinistä tutkimusta ja retrospektiivinen tutkimuksemme paljastivat, että 7 vuoden IBTR pelkällä BCS-ryhmällä (ei RT:tä) vaihteli 5,6 %:sta 10,5 %:iin, vaikka potilaat, joiden kliiniset patologiset ominaisuudet vastasivat ECOG E5194 -kohortin 1 kriteerit. Nämä tulokset viittaavat siihen, että BCS:n jälkeinen RT on tarkoitettu näille potilaille, joilla on pieni riski rintojen DCIS.

Toinen satunnaistettu tutkimus, UK/ANZ [Yhdistynyt kuningaskunta, Australia ja Uusi-Seelanti] DCIS-tutkimus], johon sisältyi korkean ja alhaisen riskin rintasyöpäpotilaita, osoitti tamoksifeenin (20 mg joka päivä 5 vuoden ajan) merkittävän hyödyn. vähentää ipsilateraalisia (riskisuhde [HR], 0,77; 95 % luottamusväli [CI], 0,59-0,98; P = 0,04) ja kontralateraalisia rintatapahtumia (HR, 0,27; 95 % CI) , 0,12-0,59; P = 0,001) pelkkää BCS-ryhmässä, ja tätä tamoksifeenin hyötyä ei havaittu BCS plus RT -ryhmässä ipsilateraalisissa tapahtumissa (HR, 0,93; 95%, 0, 50-1,75; P = 0,8). Nämä havainnot viittaavat siihen, että vaikka potilailla, joilla on vähäriskisiä kliinisopatologisia DCIS-oireita (suhteellisen pieni IBTR-riski), tamoksifeenin lisääminen potilailla, jotka ovat saaneet RT:tä, ei ehkä vähennä IBTR:ää kuin niillä, jotka saavat RT:tä yksinään. Kuitenkin, estrogeenireseptorin (ER) status potilailla, joilla on DCIS, osallistui edellä mainittuun kolmeen prospektiiviseen satunnaistettuun tutkimukseen (ECOG E5194 -tutkimus, RT9804-tutkimus ja UK/ANZ-tutkimus), oli aluksi tuntematon.

Retrospektiivisessä analyysissä ER-tilan ja tamoksifeenivasteen välisestä suhteesta 732 potilaalla (41 %), jotka koostuivat alkuperäisestä NSABP B-24 -populaatiosta (76 % positiivisia ER:lle), tamoksifeenin merkittävä vaikutus ipsilateraalisten ja kontralateraalisten rintatapahtumien vähentämisessä osoitettiin ER-positiivisessa DCIS:ssä, mutta ei ER-negatiivisissa kasvaimissa. Retrospektiivinen tutkimuksemme osoitti myös, että ikä < 40 vuotta ja negatiivinen ER-status kasvaimissa liittyivät läheisesti korkeampaan IBTR-tasoon. Potilaillamme, joilla oli ECOG E519 -tutkimuksen kohortti 1 kriteerit, 7 vuoden IBTR-aste ER-positiivisessa ryhmässä oli 5,0 % ja ER-negatiivisessa ryhmässä 8,0 %.

[Perustelu] Vaikka ECOG E5194 (kohortti 1) ja RTOG 9804 -tutkimuksesta saadut tulokset (samat kliiniset patologiset piirteet kuin ECOG E5194 -tutkimuksen kohortti 1) osoittivat, että 7 vuoden IBTR vaihteli 5,6 prosentista 10,5 prosenttiin matalan riskin osalta. DCIS-potilailla, edellä mainituissa kahdessa tutkimuksessa oli suhteellinen potilas, jolla oli nuori ikä ja negatiivinen ER-statuskasvain. Aiemmat tutkimukset ja tutkimuksemme paljastivat, että ikä < 40 vuotta ja ER-negatiivinen tila kasvaimessa olivat riippumaton prognostinen tekijä rintojen DCIS:n uusiutumiselle riippumatta kasvaimen ominaisuuksista.

UK/ANZ:n satunnaistettu tutkimus, johon otettiin mukaan DCIS:n korkean riskin ja matalan riskin kliiniset patologiset piirteet, osoitti, että tamoksifeenin etu IBTR:n alentamisessa havaitaan pelkällä BCS-ryhmässä, mutta sitä ei havaittu BCS- ja RT-ryhmässä. Äskettäin julkaistussa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin pientä tamoksifeenia (5 mg QD) 3 vuoden ajan lumelääkkeeseen hormonipositiivisen DCIS:n tai lobulaarisen karsinooman in situ sairastavien naisten uusiutumisen ehkäisyssä, pieniannoksisen tamoksifeenin osoitettiin merkitsevästi. vähentää paikallista uusiutumista verrattuna plaseboryhmään. Nämä havainnot osoittavat, että tamoksifeeni annoksella 5 mg/vrk voi vähentää uusiutumisen ilmaantuvuutta naisilla, joilla on leikkauksen hormoniherkkä DCIS ja jonka toksisuus on rajallinen. Pienen tamoksifeenin annon vaikutus on kuitenkin samanlainen kuin RT-vaikutus IBTR:n alentamisen suhteen potilailla, joilla oli ECOG E5194 -kohortti 1 ja positiivinen ER-status on edelleen epäselvä.

[Hypoteesit] Edellä mainittujen tulosten perusteella oletimme, että tamoksifeenin anto ei ole huonompi kuin RT:n määräys IBTR:n alenemisen suhteen yli 40-vuotiaille DCIS-potilaille, patologiset ominaisuudet täyttävät ECOG E5194 -kohortin 1 kriteerit ja positiivinen ER-status kasvaimissa.

Hypoteesin hyväksymiseksi suunnittelemme satunnaistetun non-inferiority-tutkimuksen arvioidaksemme, onko tamoksfienin (5 mg päivässä) annon vaikutus 10 vuoden ajan BCS:n jälkeen heikompi IBTR:n alentamisen kannalta, kun verrataan RT:tä BCS:n jälkeen potilailla, jotka oli vähäriskiset kliiniset oireet ja positiivinen ER-status rintojen DCIS:stä.

[Tutkimuksen suunnittelu] Suunnittelemme satunnaistetun non-inferiority-tutkimuksen arvioidaksemme, onko tamoksfienin (5 mg) antamisen vaikutus 10 vuoden ajan BCS:n jälkeen huonompi IBTR:n alentamisen kannalta, kun verrataan RT:tä (50 Gy 25:ssä). fraktiot tai 40,05 Gy 15 jakeessa) BCS:n jälkeen potilailla, joiden ikä oli vähintään 40 vuotta, kliiniset oireet ovat vähäriskisiä (ECOG E5194 kohortti 1 -kriteerit) ja positiivinen ER-status rintojen DCIS:stä.