Лучевая терапия по сравнению с низкими дозами тамоксифена после органосохраняющей операции по поводу протоковой карциномы молочной железы низкого риска in situ

[Фон] Лучевая терапия (ЛТ) после операции по сохранению молочной железы (BCS) обычно используется при протоковой карциноме in situ (DCIS) молочной железы для уменьшения местного рецидива. Предыдущие ретроспективные исследования показали, что у значительного количества пациентов с DCIS с низким риском, перенесших только BCS, не разовьется последующий инвазивный рак молочной железы с течением времени.

Для дальнейшего определения популяции пациентов с DCIS низкого риска, у которых адъювантную ЛТ можно было бы безопасно исключить, были опубликованы два проспективных исследования и одно рандомизированное исследование частоты рецидивов ипсилатеральной опухоли молочной железы (IBTR) у пациентов с DCIS молочной железы низкого риска, включая меньший размер, большая ширина полей и более низкий класс. 5-летняя частота IBTR в Dana Farber/Harvard Cancer Institute (от низкой до средней степени тяжести и ширина поля 10 мм) составила 12% для пациенток с DCIS молочной железы, перенесших только BCS. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) E5194 сообщила, что 12-летняя частота IBTR составляет 14,4% (7-летняя частота IBTR, 10,5%) для пациентов с DCIS низкого риска (критерии когорты 1: маммографически обнаруженная DCIS низкой или средней степени). , размером менее 2,5 см с полями ≥ 3 мм), которые перенесли только BCS. Риск DCIS и инвазивного рака неуклонно возрастал с течением времени, без какого-либо плато.

Другое рандомизированное исследование, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9804, показало частоту IBTR от 5 лет (3,5%) до 7 лет (6,7%) у пациенток после БКС с DCIS молочной железы низкого риска (аналогичные критерии исследование ECOG E5194, когорта 1), не получавших лучевую терапию. Напротив, 7-летняя частота IBTR была низкой (0,9%) для пациентов, перенесших БКС и получивших ЛТ в исследовании RTOG 9804. Наше ретроспективное исследование показало, что 7-летняя частота IBTR составила 5,6% у пациентов с DCIS молочной железы, которые имели критерии когорты 1 исследования ECOG E5194 и перенесли только BCS. Взятые вместе, два проспективных клинических исследования и наше ретроспективное исследование показали, что 7-летняя IBTR для группы только BCS (без RT) варьировалась от 5,6% до 10,5%, даже если пациенты, чьи клинико-патологические особенности соответствовали критериям когорты ECOG E5194 1. Эти результаты свидетельствуют о том, что ЛТ после БКС показана пациентам с DCIS молочной железы низкого риска.

Другое рандомизированное исследование DCIS в Великобритании/ANZ [Великобритания, Австралия и Новая Зеландия], включающее пациентов с DCIS молочной железы высокого и низкого риска, продемонстрировало значительное преимущество тамоксифена (20 мг каждый день в течение 5 лет) с точки зрения уменьшение ипсилатерального (отношение рисков [ОР], 0,77; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,59-0,98; P = 0,04) и контралатерального поражения молочной железы (ОР, 0,27; 95% ДИ , 0,12-0,59; P = 0,001) в группе только BCS, и это преимущество тамоксифена не наблюдалось в группе BCS плюс RT для ипсилатеральных событий (HR, 0,93; 95%, 0, 50-1,75; Р = 0,8). Эти данные свидетельствуют о том, что даже у пациентов с клинико-патологическими признаками DCIS низкого риска (относительно низкий риск IBTR) добавление тамоксифена у пациентов, получавших ЛТ, может не снижать IBTR, чем у тех, кто получал только ЛТ. Однако статус рецепторов эстрогена (ER) у пациентов с DCIS, включенных в вышеупомянутые три проспективных рандомизированных исследования (исследование ECOG E5194, исследование RT9804 и исследование UK/ANZ), изначально был неизвестен.

В ретроспективном анализе взаимосвязи между статусом ER и реакцией на тамоксифен у 732 пациентов (41%), которые составляли исходную популяцию NSABP B-24 (76% положительных результатов на ER), значительный эффект тамоксифена в снижении ипсилатеральных и контралатеральных событий груди был продемонстрирован в ER-положительных DCIS, но не в ER-отрицательных опухолях. Наше ретроспективное исследование также показало, что возраст < 40 лет и отрицательный статус ER в опухолях были тесно связаны с более высоким уровнем IBTR. Среди наших пациентов с критериями когорты 1 исследования ECOG E519 7-летняя частота IBTR для ER-положительной группы и ER-отрицательной группы составила 5,0% и 8,0% соответственно.

[Обоснование] Хотя результаты, полученные в исследованиях ECOG E5194 (когорта 1) и RTOG 9804 (те же зарегистрированные клинико-патологические признаки, что и в когорте 1 исследования ECOG E5194), показали, что 7-летний IBTR колебался от 5,6% до 10,5% для пациентов с низким риском Пациенты с DCIS, вышеупомянутые два исследования включали пропорциональную долю пациентов с опухолью молодого возраста и отрицательным статусом ER. Предыдущие исследования и наши исследования показали, что возраст < 40 лет и ER-отрицательный статус в опухоли были независимым прогностическим фактором рецидива DCIS молочной железы независимо от характеристик опухоли.

Рандомизированное исследование UK/ANZ, включающее клинико-патологические признаки DCIS высокого и низкого риска, продемонстрировало, что преимущество тамоксифена с точки зрения снижения IBTR наблюдается в группе только BCS, но не обнаружено в группе BCS плюс RT. В недавно опубликованных данных рандомизированного исследования по сравнению низких доз тамоксифена (5 мг QD) в течение 3 лет с плацебо в профилактике рецидивов у женщин с гормоноположительной DCIS или лобулярной карциномой in situ было продемонстрировано, что низкие дозы тамоксифена значительно уменьшить местные рецидивы по сравнению с группой плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что тамоксифен в дозе 5 мг/сут может снижать частоту рецидивов у женщин с оперированным гормоночувствительным DCIS с ограниченной токсичностью. Однако эффект введения низких доз тамоксифена аналогичен эффекту ЛТ с точки зрения снижения IBTR для пациентов, у которых были критерии ECOG E5194 когорты 1 и положительный статус ER, остается неясным.

[Гипотезы] Основываясь на вышеупомянутых результатах, мы предположили, что назначение тамоксифена не уступает назначению ЛТ в отношении снижения IBTR у пациентов с DCIS, имеющих возраст более 40 лет, патологические признаки которых соответствуют когорте ECOG E5194 1. критерии и положительный статус ER в опухолях.

Чтобы подтвердить гипотезу, мы разработаем рандомизированное исследование не меньшей эффективности, чтобы оценить, не уступает ли эффект от введения тамоксина (5 мг в день) в течение 10 лет после БКС с точки зрения снижения IBTR при сравнении ЛТ после БКС у пациентов, которые имели клинико-патологические признаки низкого риска и положительный статус ER DCIS молочной железы.

[Дизайн исследования] Мы разработаем рандомизированное исследование не меньшей эффективности, чтобы оценить, не уступает ли эффект введения тамоксифена (5 мг) в течение 10 лет после БКС с точки зрения снижения IBTR при сравнении ЛТ (с точки зрения 50 Гр в течение 25 лет). фракций или 40,05 Гр в 15 фракциях) после БКС для пациентов, возраст которых был больше и равен 40 годам, клинико-патологические признаки низкого риска (критерии когорты 1 ECOG E5194) и положительный ER-статус DCIS молочной железы.