一项表征预先计划的 12 周剂量中断那他珠单抗的生物学效应的初步研究
2021年7月20日 更新者：Regina Radner Berkovich、Berkovich, Regina MD, PhD Inc.
那他珠单抗计划的 12 周给药中断对免疫细胞运输、药代动力学 (PK)/药效学 (PD) 参数和多发性硬化症 (MS) 疾病稳定性的影响。
这是一项针对复发型 MS 患者的开放标签研究，旨在评估在特定的短暂给药中断情况下使用的那他珠单抗的生化、免疫学和动力学特征。
该研究将在美国的一个地点进行。
目前接受那他珠单抗治疗的 10 名受试者将被纳入，并将在标准的那他珠单抗给药期间和计划的 12 周给药中断结束时评估 PK/PD 和血液和/或 CSF 中的细胞运输。
将在临床上以及通过 MRI 和 NfL 仔细监测 MS 疾病活动。
研究概览
详细说明
研究题目：
那他珠单抗计划的 12 周给药中断对免疫细胞运输、PK/PD 参数和 MS 疾病稳定性的影响。
目标：
假设：中断那他珠单抗给药可降低进行性多灶性脑白质病 (PML) 的风险，同时通过选择性免疫监测维持 MS 疾病控制。
主要终点：在计划的 12 周 natalizumab 给药中断期间，通过测量白细胞与血脑屏障的结合以及向中枢神经系统 (CNS) 的运输来衡量免疫监视的重建。 这将通过测量脑脊液中的白细胞来完成。 同时，将使用 MRI 监测 MS 疾病活动。
次要终点：
- 表征标准 28 天给药间隔期间与计划的 12 周给药中断结束时患者 PK/PD 参数的差异
- 测量那他珠单抗药物浓度、可溶性血管细胞粘附分子 (sVCAM)、可溶性粘膜血管地址素细胞粘附分子 (sMAdCAM)、极晚期抗原 4 (VLA4) 表达和血液中的受体占有率。
- 测量 CSF 和血清中的神经丝光 (NfL) 作为 MS 疾病稳定性的敏感指标。
- 使用 MRI 和临床参数，确定计划的 12 周那他珠单抗给药中断对 MS 疾病稳定性的影响。
- 将在剂量中断结束时和重新开始那他珠单抗给药后 3 个月为每位患者获得 MRI。
设计：
计划接受那他珠单抗剂量中断的复发型多发性硬化症患者的单点、开放标签、知情同意患者。 患者将提供生物样本（血液和脑脊液）并在给药中断后进行核磁共振成像。
患者人数：
复发型多发性硬化症患者，目前正在接受那他珠单抗治疗，患有稳定的 MS 疾病，并计划按计划进行 12 周的给药中断。
治疗组：
参与研究的持续时间：最长 9 个月 研究地点：8727 Beverly Blvd, West Hollywood, California (CA) 90048 美国 (US) 研究阶段：试点探索性研究。 计划受试者数量：10 样本量确定：这是一项探索性研究。 没有进行正式的样本量计算。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
10
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Regina R Berkovich, MD, PhD
- 电话号码：3104749595
- 邮箱：reginaberkovichmd@gmail.com
学习地点
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-
California
-
West Hollywood、California、美国、90048
- 招聘中
- Regina Berkovich MD, PhD Inc.
-
接触：
- Michael W Fernandez, BS
- 电话号码：310-474-9595
- 邮箱：berkovichresearch@gmail.com
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
17年 至 61年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
要符合参加本研究的资格，候选人必须在随机化时满足以下所有资格标准：
放映访问：
- 能够理解研究的目的和风险，并提供签署并注明日期的知情同意书和授权，以根据国家和地方受试者隐私法规使用受保护的健康信息 (PHI)。
- 在知情同意时至少年满 18 岁。
- 必须是参加 TOUCH 处方计划的复发型多发性硬化症患者，预计在完成本研究的要求之前不会停止 Tysabri ®治疗。
- 重量必须在 50 到 110 公斤之间（含）。
- 患者必须被认为临床稳定，并安排其预先计划的年度剂量中断 2 次连续跳过剂量。
- 标准（28 天间隔）那他珠单抗给药没有疾病活动的证据。
排除标准：
如果在筛选时存在以下任何排除标准，则候选人将被排除在研究条目之外：
病史
- 如果受试者对 PML 问卷上的任何问题回答“是”，但根据那他珠单抗输注的标准操作程序，该问题在输注前未解决。
- 如果受试者在采血后 24 小时内饮酒。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量中断
所有受试者将继续在其批准的输液部位接受规定的 Tysabri ® 300 mg IV 输液。
患者将按标准间隔（28 天）接受 Tysabri，但在 2 次连续跳过剂量的预先计划剂量中断期间除外。
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那他珠单抗的计划 12 周给药中断
其他名称：
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无干预：标准治疗
所有受试者将继续在其批准的输液部位接受规定的 Tysabri ® 300 mg IV 输液。
患者将按标准间隔（28 天）接受 Tysabri。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CSF 中的白细胞类型和数量
大体时间：CSF 中白细胞类型和数量在研究完成前和治疗中断后的变化，平均 6 个月。
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通过流式细胞术测量白细胞的种类和数量，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞等。
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CSF 中白细胞类型和数量在研究完成前和治疗中断后的变化，平均 6 个月。
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脑脊液、血液和 MRI 的 MS 活动
大体时间：通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后 MS 活动的变化。
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与 MS 活动相关的可溶性因素包括通过流式细胞术测量的血液和 CSF 中的神经丝轻链水平。
将密切监测大脑、颈部和胸腔的 MRI 以了解 MS 疾病活动。
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通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后 MS 活动的变化。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血中那他珠单抗浓度
大体时间：通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后血液中那他珠单抗浓度的变化。
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通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后血液中那他珠单抗浓度的变化。
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血液中的免疫球蛋白 G4 水平
大体时间：研究完成前和治疗中断后血液中免疫球蛋白 G4 水平的变化，平均 6 个月。
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研究完成前和治疗中断后血液中免疫球蛋白 G4 水平的变化，平均 6 个月。
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血液中的可溶性血管细胞粘附分子和可溶性粘膜血管寻址素细胞粘附分子水平 (sVCAM sMAdCAM)
大体时间：通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后血液中 sVCAM sMAdCAM 的变化。
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sVCAM sMAdCAM 是作为炎症标志物释放到血流中的配体。
测量将使用 Luminex 技术完成，使用 VCAM1 和 MAdCAM1 特异性抗体来测量血清中的水平。
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通过研究完成，平均 6 个月，治疗中断前后血液中 sVCAM sMAdCAM 的变化。
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脑脊液中约翰坎宁安病毒细胞外囊泡抗体水平
大体时间：CSF 中约翰坎宁安病毒细胞外囊泡在研究完成前和治疗中断后的变化，平均 6 个月。
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CSF 中约翰坎宁安病毒细胞外囊泡在研究完成前和治疗中断后的变化，平均 6 个月。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Regina R Berkovich, MD, PhD、Regina Berkovich MD, PhD Inc.
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, Natarajan A, Lee S, Plavina T, Scanlon JV, Sandrock A, Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1870-80. doi: 10.1056/NEJMoa1107829.
- Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, Zecca C, Blennow K, Zetterberg H, Leppert D, Kappos L, Gobbi C, Kuhle J; Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017 Jun;81(6):857-870. doi: 10.1002/ana.24954.
- Berkovich R, Togasaki DM, Cen SY, Steinman L. CD4 cell response to interval therapy with natalizumab. Ann Clin Transl Neurol. 2015 May;2(5):570-4. doi: 10.1002/acn3.190. Epub 2015 Mar 6.
- Foley J, Zhovtis Ryerson L, Chang I, Kister I, Cutter G, Metzger R, Goldberg JD, Li X, Riddle E, Kasliwal R, Ren Z, Hotermans C, Ho PR, Campbell N. Progressive multifocal leukoencephalopathy occurring with extended interval dosing of natalizumab: Analysis of cases in the TOUCH database. CMSC 2018; 5698.
- Foley J, Metzger R, Hoyt T, Christensen A. Optimizing the natalizumab dose interval to reduce PML risk - lessons from the pharmacokinetics of therapy discontinuation. AAN 2015; P4.032.
- Ho PR, Koendgen H, Campbell N, Haddock B, Richman S, Chang I. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):925-933. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30282-X. Epub 2017 Sep 29.
- Khatri BO, Man S, Giovannoni G, Koo AP, Lee JC, Tucky B, Lynn F, Jurgensen S, Woodworth J, Goelz S, Duda PW, Panzara MA, Ransohoff RM, Fox RJ. Effect of plasma exchange in accelerating natalizumab clearance and restoring leukocyte function. Neurology. 2009 Feb 3;72(5):402-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000341766.59028.9d.
- Kuhle J, Kropshofer H, Haering DA, Kundu U, Meinert R, Barro C, Dahlke F, Tomic D, Leppert D, Kappos L. Blood neurofilament light chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response. Neurology. 2019 Mar 5;92(10):e1007-e1015. doi: 10.1212/WNL.0000000000007032. Epub 2019 Feb 8.
- Novakova L, Zetterberg H, Sundstrom P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmestrom C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology. 2017 Nov 28;89(22):2230-2237. doi: 10.1212/WNL.0000000000004683. Epub 2017 Oct 27.
- Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, Richman S, Pace A, Lee S, Schlain B, Campagnolo D, Belachew S, Ticho B. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014 Dec;76(6):802-12. doi: 10.1002/ana.24286. Epub 2014 Oct 24.
- Plavina T, Muralidharan KK, Kuesters G, Mikol D, Evans K, Subramanyam M, Nestorov I, Chen Y, Dong Q, Ho PR, Amarante D, Adams A, De Seze J, Fox R, Gold R, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Weinstock-Guttman B, Hartung HP, Cree BAC. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017 Oct 10;89(15):1584-1593. doi: 10.1212/WNL.0000000000004485. Epub 2017 Sep 15. Erratum In: Neurology. 2020 Oct 6;95(14):661.
- Zhovtis Ryerson L, Foley J, Chang I, Kister I, Cutter G, Metzger R, Goldberg JD, Li X, Riddle E, Yu B, Ren Z, Hotermans C, Ho PR, Campbell N. Natalizumab extended interval dosing is associated with a reduction in progressive multifocal leukoencephalopathy risk in the TOUCH registry. ACTRIMS 2018; LB250.
- Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J, Kister I, Weinstock-Guttman B, Tornatore C, Pandey K, Donnelly S, Pawate S, Bomprezzi R, Smith D, Kolb C, Qureshi S, Okuda D, Kalina J, Rimler Z, Green R, Monson N, Hoyt T, Bradshaw M, Fallon J, Chamot E, Bucello M, Beh S, Cutter G, Major E, Herbert J, Frohman EM. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Aug;87(8):885-9. doi: 10.1136/jnnp-2015-312940. Epub 2016 Feb 25.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年7月3日
初级完成 (预期的)
2021年11月1日
研究完成 (预期的)
2021年12月1日
研究注册日期
首次提交
2019年4月15日
首先提交符合 QC 标准的
2019年8月5日
首次发布 (实际的)
2019年8月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年7月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年7月20日
最后验证
2021年7月1日
更多信息
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