评估 ABN401 在患有 c-MET 失调的晚期实体瘤和非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性

纳入标准：

1. 在任何特定于研究的筛选程序之前签署知情同意书。
2. ≥ 18 岁或监管机构指定的成年年龄的男性或女性，以较高者为准。
3. 体重≥40公斤且≤110公斤。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS)，0 或 1。

5. 诊断：

   1. 对于第 1 阶段剂量递增，必须具有：

      • 黑色素瘤或任何类型的癌或肉瘤的组织学或细胞学诊断，
      • 难治性转移性疾病，或不适合局部治疗的难治性局部晚期疾病，
      • 转移性乳腺癌或前列腺癌可能只有骨骼疾病。
   2. 对于第 1 阶段扩展（试点扩展），患者必须患有非小细胞肺癌，且 c-MET 过表达、MET 扩增或 MET 外显子 14 跳跃，通过研究方案中定义的局部生物标志物评估。 只有 c-MET 过表达的患者数量限于该剂量组（包括升级和扩展）中登记患者的 50%。
   3. 对于第 2 阶段，必须具有组织学或细胞学证实的 NSCLC，通过局部生物标志物评估怀疑 MET 外显子 14 跳跃，并通过研究方案中定义的中央生物标志物评估证实 MET 外显子 14 跳跃。

6. 进行性疾病：

   1. 第 1 阶段：根据针对他/她的肿瘤类型的既定标准医学抗癌疗法进行疾病进展或对此类疗法不耐受，或研究者认为基于医学理由认为不适合特定形式的标准疗法。
   2. 第 2 阶段：标准护理治疗后疾病进展且先前治疗方案不超过 2 种（新辅助、辅助和维持治疗不符合单独治疗方案的条件）。
7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，至少有一个可测量的病灶，但仅骨骼疾病（即，根据 RECIST 1.1 的不可测量疾病）至少有 1 个放射学非目标病灶。

8. 如果不是绝经或手术绝育，愿意在研究药物给药前和给药后 3 个月内至少在（伴侣的）月经周期内实施以下高效节育方法中的至少一种：

   1. 真正的禁欲，当这符合患者的首选和通常的生活方式时，与异性发生性关系，
   2. 与已切除输精管的男性/绝育女性伴侣发生性关系，
   3. 在研究产品给药前至少连续 3 个月服用激素女性避孕药（口服、肠胃外、阴道内、植入或经皮）（当没有临床禁忌症时，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌），
   4. 使用宫内节育器。
9. 将先前治疗相关的 AE（包括免疫相关 AE，但不包括脱发）解决为≤每个 CTCAE 的 1 级，并且在入组前至少 2 周未对这些 AE 进行治疗。 根据研究者的判断，脱发、≤ 2 级的感觉神经病或其他≤ 2 级的不构成安全风险的 AE 是可以接受的。
10. 仅第 1 阶段：自上次激素治疗后至少 2 周。
11. 自最后一次放疗、化疗或分子靶向药物或酪氨酸激酶抑制剂剂量开始研究治疗之间至少 > 2 周或 > 5 个半衰期（以较长者为准）；自最后一次免疫治疗/单克隆抗体给药后至少 > 3 周开始研究治疗；自最后一次服用亚硝基脲、抗体-药物偶联物或放射性同位素以来，研究治疗开始后 > 6 周。
12. 实验室值表明的适当器官功能。

13. 组织和/或血液标本：

    1. 第 1 阶段：可用的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织标本存档。

       档案组织必须是：

       • 在最近的先前全身抗癌治疗进展后收集，或
       • 先前治疗线的样本。 如果患者想参加研究但不想为探索性研究提供血液和组织样本，患者可以在申办者和医疗监督员讨论并批准后参加。

    2. 第 2 阶段：生物标志物标准：愿意接受新的活检或有可用的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织标本。 档案组织必须是：

       • 在最近的先前全身抗癌治疗进展后收集，或
       • 在先前的治疗线之前收集的组织样本，或者，如果无法进行活检并且无法获得存档组织：
       • 必须接受血液样本进行生物标志物评估

14. 如果患者同意可选的预先和/或研究新的肿瘤活检（可以根据研究者的评估进行活检）并提供组织用于生物标志物分析，则需要签署活检知情同意书。 为活组织检查获得的组织之前不得经过辐照。 在活组织检查和首次给予 ABN401 之间，患者可能没有接受全身抗肿瘤治疗。

    对于升级，每个剂量升级队列必须尝试招募至少 1 名同意活检的患者。 对于每个剂量水平至少有一名患者进行新肿瘤活检的要求的一个例外是，如果单剂量队列中的第一位患者不同意进行新的肿瘤活检并且该队列没有扩大到 3 或 6 名患者，则该队列不需要活检。 注意：在预处理过程中，可能会提供 FFPE 组织样本（未染色的载玻片或块）或新的冷冻组织用于肿瘤分析。

15. 能够并愿意遵守协议及其中的限制和评估。

排除标准：

1. 以前对 ABN401 的任何成分有严重的超敏反应。

2. 先前治疗：

   1. 第 1 阶段：针对复发/转移性疾病接受超过 4 线的既往全身治疗。 如果患者接受了超过 4 条线的治疗，但根据研究者的判断，他/她的病情符合参加试验的条件，则患者可能能够在医学监测和申办者的批准下参加试验，
   2. 2 期：既往使用 c-MET 抑制剂或 HGF 靶向治疗。

3. 基因分析：

   1. Phase 1 Extension Cohort，通过对患者肿瘤组织的遗传分析得出的现有数据可能导致对 c-MET 抑制剂产生耐药性的可能性增加，包括 1) EGFRi； 2) 艾尔基； 3）ROSi； 4) 布拉菲； 5）NTRKi； 6）RETi，
   2. Phase 2 Expansion Cohorts：来自患者肿瘤组织的现有遗传数据显示已知的分子改变，这将使他们有资格进行靶向治疗（例如 EGFR 突变、ALK 重排、KRAS 突变、ROS1 易位、BRAF 突变、RET 改变和 NTRK 融合， ETC。）。
4. 慢性炎症性肝病。 任何肝脏或胆道病变的病史或临床证据，包括肝硬化、传染病、炎症、脂肪变性或胆管炎（包括上行性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、梗阻、穿孔、胆道瘘管、Oddi 括约肌痉挛、胆管囊肿或胆道闭锁）。
5. 先前的器官或干细胞移植。

6. 已知活动性感染 HIV、HTLV-1、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)：

   1. 如果检测不到 HBV DNA 或 HCV RNA，则允许有乙型或丙型肝炎病史的患者，
   2. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的活动性感染和 CD4+ T 细胞计数 <350/μL。 至少 4 周未接受既定 ART 且可检测到 HIV 病毒载量的患者。
7. 有症状的腹水或胸腔积液，除非在治疗这些病症（包括治疗性胸腔穿刺术或穿刺术）后临床稳定至少两周。
8. 已知活动性 CNS 原发性肿瘤或转移瘤和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的患者可以参加，前提是他们在研究药物首次给药前至少 4 周内临床稳定，没有新的或扩大脑转移的证据，并且在研究首次给药前至少 15 天停用类固醇药品。
9. 已知的血液恶性肿瘤、恶性原发性脑肿瘤或第二种恶性原发性实体瘤（正在研究的除外）的病史，除非患者已经接受了可能的治愈性治疗且 3 年内没有该疾病的证据。 注意：3 年无疾病证据的时间要求不适用于已成功根治性切除非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的患者。
10. 需要治疗的活动性感染。 然而，根据研究者的判断，患有需要口服抗生素的轻微感染（例如尿路感染、上呼吸道感染等）的受试者可能符合条件。
11. 在首次给药前 30 天内使用全身性皮质类固醇 > 10 mg/天泼尼松或等同物或在 30 天内使用其他免疫抑制药物。
12. 在首次给药前 30 天内接受过研究产品或接受过研究设备治疗。
13. 已接受：研究治疗开始后 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内的放疗、化疗或分子靶向药物或酪氨酸激酶抑制剂；研究治疗开始后 3 周内的免疫疗法/单克隆抗体；研究治疗开始后 6 周内亚硝基脲、抗体-药物偶联物或放射性同位素；姑息性放疗允许 7 天清除（即 局限视野，≤ 14 天放疗疗程）至非 CNS 病灶。
14. 研究者判断可能会干扰研究结果或对参与造成额外风险的任何手术或医疗状况的病史或临床证据，例如，涉及主要器官系统的快速进展或不受控制的疾病 - 血管，心脏，肺，胃肠病、妇科病、血液病、神经病、肿瘤病、肾病、内分泌病、自身免疫病或免疫缺陷病，或有临床意义的活动性精神疾病或虐待性疾病。
15. 是任何非法药物的常规使用者（包括“娱乐性使用”）或最近（在过去一年内）滥用药物（包括酒精）的历史。
16. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子。
17. 校正 QT 间期（使用 Fridericia 的校正公式）(QTcF) >470 毫秒（女性）和 >450 毫秒（男性）的患者。