Avaliar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade antitumoral do ABN401 em pacientes com tumores sólidos avançados e câncer de pulmão de células não pequenas com desregulação de c-MET

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo.
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade ou maioridade designada de acordo com as autoridades reguladoras, o que for maior.
3. Peso corporal ≥ 40 kg e ≤ 110 kg.
4. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 ou 1.

5. Diagnóstico:

   1. Para o escalonamento de dose da Fase 1, deve ter:

      • Diagnóstico histológico ou citológico de melanoma ou qualquer tipo de carcinoma ou sarcoma,
      • Doença metastática refratária ou doença localmente avançada refratária não passível de terapia local,
      • O câncer metastático de mama ou próstata pode ter doença apenas óssea.
   2. Para a extensão da Fase 1 (expansão piloto), os pacientes devem ter NSCLC com superexpressão de c-MET, amplificação de MET ou salto do exon 14 de MET por avaliação de biomarcador local, conforme definido no protocolo do estudo. O número de pacientes com apenas superexpressão de c-MET é limitado a 50% dos pacientes inscritos nessa coorte de dosagem, incluindo escalonamento e extensão.
   3. Para a Fase 2, deve ter NSCLC confirmado histológica ou citologicamente com suspeita de salto do exon 14 MET por avaliação de biomarcador local e salto confirmado de exon 14 MET MET por avaliação de biomarcador central, conforme definido no protocolo do estudo.

6. Doença progressiva:

   1. Fase 1: Doença progressiva em terapia anticâncer médica padrão estabelecida para seu tipo de tumor ou intolerante a tal terapia, ou na opinião do investigador considerado inelegível para uma forma particular de terapia padrão por motivos médicos.
   2. Fase 2: Doença progressiva após tratamentos padrão com não mais de 2 regimes de tratamento anteriores (neoadjuvante, adjuvante e terapias de manutenção não se qualificam como regimes de tratamento separados).
7. Pelo menos uma lesão mensurável por critério de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1, com exceção de doença apenas óssea (isto é, doença não mensurável por RECIST 1.1) com pelo menos 1 lesão radiológica não alvo.

8. Se não estiver na menopausa ou cirurgicamente estéril, disposto a praticar pelo menos um dos seguintes métodos altamente eficazes de controle de natalidade por pelo menos um ciclo menstrual (do parceiro) antes e por 3 meses após a administração do medicamento do estudo:

   1. Abstinência verdadeira, quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do paciente, de relações sexuais com um membro do sexo oposto,
   2. Relação sexual com parceiro vasectomizado/parceira esterilizada,
   3. Anticoncepcional feminino hormonal (oral, parenteral, intravaginal, implantável ou transdérmico) por pelo menos 3 meses consecutivos antes da administração do produto experimental (quando não contraindicado clinicamente como em câncer de mama, ovário e endométrio),
   4. Uso de dispositivo intrauterino contraceptivo.
9. Resolução de EAs relacionados à terapia anterior (incluindo EAs relacionados ao sistema imunológico, mas excluindo alopecia) para ≤ Grau 1 por CTCAE e nenhum tratamento para esses EAs por pelo menos 2 semanas antes do momento da inscrição. Alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outros EAs de Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
10. Somente fase 1: mínimo de 2 semanas desde a última dose da terapia hormonal.
11. Mínimo de > 2 semanas ou > 5 meias-vidas (o que for mais longo) entre o início do tratamento do estudo desde a última dose de radioterapia, quimioterapia ou agentes de alvo molecular ou inibidores de tirosina quinase; mínimo de > 3 semanas do início do tratamento do estudo desde a última dose de imunoterapia/anticorpos monoclonais; > 6 semanas do início do tratamento do estudo desde a última dose de nitrosoureas, conjugados anticorpo-droga ou isótopos radioativos.
12. Função adequada do órgão, conforme indicado pelos valores laboratoriais.

13. Amostras de tecido e/ou sangue:

    1. Fase 1: Espécime de tecido tumoral de arquivo, fixado em formalina e embebido em parafina, disponível.

       O tecido de arquivo deve ser:

       • coletados após a progressão do tratamento anti-câncer sistêmico anterior mais recente, OU
       • amostras de linhas de tratamento anteriores. Se o paciente quiser participar do estudo, mas não quiser fornecer as amostras de sangue e tecido para o estudo exploratório, o paciente poderá participar após discussão e aprovação do patrocinador e do monitor médico.

    2. Fase 2: Critérios de biomarcadores: Disposto a se submeter a uma nova biópsia ou ter disponível espécime de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina de arquivo. O tecido de arquivo deve ser:

       • coletados após a progressão do tratamento anti-câncer sistêmico anterior mais recente, OU
       • amostras de tecido coletadas antes de linhas de tratamento anteriores, OU, se a biópsia não for possível e o tecido de arquivo não estiver disponível:
       • Deve passar por amostra de sangue para avaliação de biomarcadores

14. Se o paciente concordar em fazer biópsias pré e/ou estudar novos tumores opcionais (que podem ser biopsiados com base na avaliação do investigador) e fornecer o tecido para análise de biomarcador, é necessário um consentimento informado assinado para a biópsia. O tecido obtido para a biópsia não deve ser previamente irradiado. Nenhuma terapia antineoplásica sistêmica pode ser recebida pelo paciente entre o momento da biópsia e a primeira administração de ABN401.

    Para escalonamento, cada coorte de escalonamento de dose deve tentar inscrever pelo menos 1 paciente que concorda com biópsias. Uma exceção à exigência de uma nova biópsia de tumor em pelo menos um paciente por nível de dose é que, se o primeiro paciente em uma coorte de dose única não consentir com uma nova biópsia de tumor e a coorte não for expandida para 3 ou 6 pacientes, uma a biópsia não será necessária nessa coorte. Nota: Durante o pré-tratamento, podem ser fornecidas amostras de tecido FFPE (lâminas ou blocos não corados) ou tecido novo congelado para análises tumorais.

15. Capaz e disposto a cumprir o protocolo e as restrições e avaliações nele contidas.

Critério de exclusão:

1. Reação prévia de hipersensibilidade grave a qualquer componente do ABN401.

2. Terapia prévia:

   1. Fase 1: Tratamento com mais de 4 linhas de terapia sistêmica prévia para doença recorrente/metastática. Se o paciente foi tratado com mais de 4 linhas, mas sua condição é elegível para participar do estudo pelo julgamento do investigador, o paciente pode ser inscrito no estudo sob o monitor médico e a aprovação do patrocinador,
   2. Fase 2: Tratamento prévio com inibidores de c-MET ou terapia direcionada ao HGF.

3. Análise genética:

   1. Coorte de Extensão Fase 1, dados existentes por análise genética do tecido tumoral do paciente que podem resultar em uma probabilidade aumentada de ser resistente a inibidores de c-MET, incluindo 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Coortes de expansão de fase 2: dados genéticos existentes do tecido tumoral do paciente mostrando alterações moleculares conhecidas que os tornariam elegíveis para terapias direcionadas (como mutações EGFR, rearranjos ALK, mutação KRAS, translocação ROS1, mutação BRAF, alteração RET e fusão NTRK, etc).
4. Condição hepática inflamatória crônica. Histórico ou evidência clínica de qualquer patologia hepática ou biliar, incluindo cirrose, doença infecciosa, condições inflamatórias, esteatose ou colangite (incluindo colangite ascendente, colangite esclerosante primária, obstrução, perfuração, fístula do trato biliar, espasmo do esfíncter de Oddi, cisto biliar ou atresia biliar).
5. Transplante prévio de órgãos ou células-tronco.

6. Infecção ativa conhecida por HIV, HTLV-1, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV):

   1. Pacientes com histórico de hepatite B ou C são permitidos se o DNA do HBV ou o RNA do HCV forem indetectáveis,
   2. Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e contagem de células T CD4+ <350/μL. Pacientes sem TARV estabelecida há pelo menos quatro semanas e com carga viral de HIV detectável.
7. Ascite sintomática ou derrame pleural, a menos que clinicamente estável por pelo menos duas semanas após o tratamento para essas condições (incluindo toraco- ou paracentese terapêutica).
8. Tumor primário ativo conhecido do SNC ou metástases e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteróides por pelo menos 15 dias antes da primeira dose do estudo medicamento.
9. História conhecida de malignidade hematológica, tumor cerebral primário maligno ou segundo tumor sólido primário maligno (diferente daquele em estudo), a menos que o paciente tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por 3 anos. Observação: O requisito de tempo para ausência de evidência de doença por 3 anos não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga superficial, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.
10. Infecção ativa que requer terapia. No entanto, indivíduos com infecções menores em que é necessário antibiótico oral (por exemplo, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, etc.) podem ser elegíveis com base no julgamento do investigador.
11. Uso de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente em até 30 dias ou outras drogas imunossupressoras em até 30 dias antes da administração da primeira droga.
12. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento.
13. Esteve recebendo: radioterapia, quimioterapia ou agentes direcionados molecularmente ou inibidores de tirosina quinase dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do início do tratamento do estudo; imunoterapia/anticorpos monoclonais dentro de 3 semanas do início do tratamento do estudo; nitrosoureas, conjugados anticorpo-droga ou isótopos radioativos dentro de 6 semanas do início do tratamento do estudo; A lavagem de 7 dias é permitida para radiação paliativa (ou seja, campo limitado, ≤ 14 dias de radioterapia) para lesões fora do SNC.
14. Histórico ou evidência clínica de qualquer condição cirúrgica ou médica que o investigador julgue como provável que interfira nos resultados do estudo ou represente um risco adicional na participação, por exemplo, doença rapidamente progressiva ou descontrolada envolvendo um sistema de órgão importante - vascular, cardíaco, pulmonar, distúrbios gastrointestinais, ginecológicos, hematológicos, neurológicos, neoplásicos, renais, endócrinos, autoimunes ou uma imunodeficiência, ou distúrbios psiquiátricos ativos ou de abuso clinicamente significativos.
15. É um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
16. Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
17. Pacientes com intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) (QTcF) de >470 ms (mulheres) e >450 ms (homens).