Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Antitumoraktivität von ABN401 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit c-MET-Dysregulation

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Screeningverfahren.
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre oder von den Aufsichtsbehörden festgelegtes Alter der Volljährigkeit, je nachdem, welches Alter höher ist.
3. Körpergewicht ≥ 40 kg und ≤ 110 kg.
4. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 oder 1.

5. Diagnose:

   1. Für die Dosiseskalation in Phase 1 muss Folgendes vorhanden sein:

      • Histologische oder zytologische Diagnose von Melanomen oder jeder Art von Karzinom oder Sarkom,
      • Refraktäre metastatische Erkrankung oder refraktäre lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist,
      • Metastasierter Brust- oder Prostatakrebs kann eine reine Knochenerkrankung haben.
   2. Für die Phase-1-Verlängerung (Pilotexpansion) müssen die Patienten NSCLC mit c-MET-Überexpression, MET-Amplifikation oder MET-Exon-14-Skipping durch lokale Biomarker-Bewertung haben, wie im Studienprotokoll definiert. Die Anzahl der Patienten mit nur c-MET-Überexpression ist auf 50 % der aufgenommenen Patienten in dieser Dosierungskohorte begrenzt, einschließlich Eskalation und Verlängerung.
   3. Für Phase 2 muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC mit Verdacht auf MET-Exon-14-Skipping durch lokale Biomarker-Bewertung und bestätigtem MET-Exon-14-Skipping durch zentrale Biomarker-Bewertung vorliegen, wie im Studienprotokoll definiert.

6. Progressive Krankheit:

   1. Phase 1: Fortschreitende Erkrankung unter etablierter medizinischer Standardtherapie gegen Krebs für seinen Tumortyp oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie oder nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen für eine bestimmte Form der Standardtherapie nicht geeignet.
   2. Phase 2: Fortschreitende Erkrankung nach Standardbehandlungen mit nicht mehr als 2 vorherigen Behandlungsschemata (neoadjuvante, adjuvante und Erhaltungstherapien gelten nicht als separate Behandlungsschemata).
7. Mindestens eine messbare Läsion pro Bewertungskriterium für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1, mit Ausnahme der reinen Knochenerkrankung (d. h. nicht messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1) mit mindestens 1 radiologischen Nichtzielläsion.

8. Wenn nicht in den Wechseljahren oder chirurgisch steril, bereit, mindestens eine der folgenden hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung für mindestens einen Menstruationszyklus (des Partners) vor und für 3 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments zu praktizieren:

   1. Echte Abstinenz, wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Patienten vereinbar ist, von Geschlechtsverkehr mit einem Angehörigen des anderen Geschlechts,
   2. Geschlechtsverkehr mit einem vasektomierten männlichen/sterilisierten weiblichen Partner,
   3. Hormonelles Empfängnisverhütungsmittel für die Frau (oral, parenteral, intravaginal, implantierbar oder transdermal) für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor der Verabreichung des Prüfpräparats (wenn nicht klinisch kontraindiziert wie bei Brust-, Eierstock- und Gebärmutterschleimhautkrebs),
   4. Verwendung eines intrauterinen Kontrazeptivums.
9. Abklingen von UEs im Zusammenhang mit der Vorbehandlung (einschließlich immunbedingter UEs, aber ohne Alopezie) auf ≤ Grad 1 pro CTCAE und keine Behandlung dieser UEs für mindestens 2 Wochen vor dem Zeitpunkt der Aufnahme. Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Nebenwirkungen Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel.
10. Nur Phase 1: mindestens 2 Wochen seit der letzten Dosis der Hormontherapie.
11. Mindestens > 2 Wochen oder > 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zwischen dem Beginn der Studienbehandlung seit der letzten Dosis der Strahlentherapie, Chemotherapie oder molekular zielgerichteter Wirkstoffe oder Tyrosinkinase-Inhibitoren; mindestens > 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung seit der letzten Dosis der Immuntherapie/monoklonalen Antikörper; > 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung seit der letzten Dosis von Nitrosoharnstoffen, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten oder radioaktiven Isotopen.
12. Ausreichende Organfunktion laut Laborwerten.

13. Gewebe- und/oder Blutproben:

    1. Phase 1: Verfügbare archivierte formalinfixierte, paraffineingebettete Tumorgewebeprobe.

       Das Archivgewebe muss:

       • gesammelt nach dem Fortschreiten der letzten systemischen Anti-Krebs-Behandlung, OR
       • die Muster früherer Behandlungslinien. Wenn der Patient an der Studie teilnehmen möchte, aber keine Blut- und Gewebeproben für die explorative Studie abgeben möchte, kann der Patient möglicherweise nach Diskussion und Zustimmung des Sponsors und des medizinischen Monitors teilnehmen.

    2. Phase 2: Biomarker-Kriterien: Bereit, sich einer neuen Biopsie zu unterziehen oder eine archivierte, formalinfixierte, paraffineingebettete Tumorgewebeprobe zur Verfügung zu haben. Das Archivgewebe muss:

       • gesammelt nach dem Fortschreiten der letzten systemischen Anti-Krebs-Behandlung, OR
       • Gewebeproben, die vor früheren Behandlungslinien entnommen wurden, ODER, wenn eine Biopsie nicht möglich ist und kein Archivgewebe verfügbar ist:
       • Muss sich einer Blutprobe zur Biomarker-Beurteilung unterziehen

14. Wenn der Patient einer optionalen Prä- und/oder Untersuchung neuer Tumorbiopsien zustimmt (die basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes biopsiert werden können) und das Gewebe für die Biomarkeranalyse zur Verfügung stellt, ist eine unterschriebene Einverständniserklärung für die Biopsie erforderlich. Für die Biopsie gewonnenes Gewebe darf vorher nicht bestrahlt werden. Der Patient darf zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung von ABN401 keine systemische antineoplastische Therapie erhalten.

    Zur Eskalation muss jede Dosiseskalationskohorte versuchen, mindestens 1 Patienten aufzunehmen, der Biopsien zustimmt. Eine Ausnahme von der Anforderung einer neuen Tumorbiopsie bei mindestens einem Patienten pro Dosisstufe besteht darin, dass, wenn der erste Patient in einer Einzeldosis-Kohorte einer neuen Tumorbiopsie nicht zustimmt und die Kohorte nicht auf 3 oder 6 Patienten erweitert wird, a Eine Biopsie ist in dieser Kohorte nicht erforderlich. Hinweis: Während der Vorbehandlung können FFPE-Gewebeproben (ungefärbte Objektträger oder Blöcke) oder neues gefrorenes Gewebe für Tumoranalysen bereitgestellt werden.

15. In der Lage und bereit, das Protokoll und die darin enthaltenen Einschränkungen und Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen Bestandteil von ABN401.

2. Vortherapie:

   1. Phase 1: Behandlung mit mehr als 4 Linien vorheriger systemischer Therapie bei rezidivierender/metastasierender Erkrankung. Wenn der Patient mit mehr als 4 Linien behandelt wurde, sein Zustand aber nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie geeignet ist, kann der Patient möglicherweise unter medizinischer Überwachung und der Zustimmung des Sponsors in die Studie aufgenommen werden.
   2. Phase 2: Vorherige Behandlung mit c-MET-Inhibitoren oder HGF-Targeting-Therapie.

3. Genetische Analyse:

   1. Phase-1-Verlängerungskohorte, vorhandene Daten durch genetische Analyse des Tumorgewebes des Patienten, die zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Resistenz gegen c-MET-Inhibitoren führen können, einschließlich 1) EGFRi; 2) ALKI; 3) ROSi; 4) BRAFI; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Phase-2-Erweiterungskohorten: vorhandene genetische Daten aus dem Tumorgewebe des Patienten, die bekannte molekulare Veränderungen zeigen, die sie für gezielte Therapien geeignet machen würden (wie EGFR-Mutationen, ALK-Umlagerungen, KRAS-Mutation, ROS1-Translokation, BRAF-Mutation, RET-Veränderung und NTRK-Fusion usw.).
4. Chronisch entzündliche Lebererkrankung. Anamnese oder klinischer Nachweis einer Leber- oder Gallenpathologie einschließlich Zirrhose, Infektionskrankheiten, entzündlichen Zuständen, Steatose oder Cholangitis (einschließlich aufsteigender Cholangitis, primär sklerosierender Cholangitis, Obstruktion, Perforation, Fistel der Gallenwege, Krampf des Schließmuskels von Oddi, Gallenzyste oder Gallengangsatresie).
5. Vorherige Organ- oder Stammzelltransplantation.

6. Bekannte aktive Infektion mit HIV, HTLV-1, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV):

   1. Patienten mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind erlaubt, wenn HBV-DNA oder HCV-RNA nicht nachweisbar sind,
   2. Aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) und CD4+ T-Zellzahl <350/μl. Patienten, die seit mindestens vier Wochen keine etablierte ART erhalten und eine nachweisbare HIV-Viruslast aufweisen.
7. Symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss, es sei denn, es ist mindestens zwei Wochen nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil.
8. Bekannter aktiver ZNS-Primärtumor oder Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments klinisch stabil sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und vor der ersten Dosis der Studie mindestens 15 Tage lang keine Steroide erhalten haben Arzneimittel.
9. Bekannte Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität, eines bösartigen primären Hirntumors oder eines zweiten bösartigen primären soliden Tumors (außer dem untersuchten), es sei denn, der Patient hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit für 3 Jahre unterzogen. Hinweis: Das Zeiterfordernis für 3 Jahre ohne Anzeichen einer Erkrankung gilt nicht für Patienten, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion von nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
10. Aktive therapiebedürftige Infektion. Patienten mit geringfügigen Infektionen, bei denen ein orales Antibiotikum erforderlich ist (z. B. Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege usw.), könnten jedoch nach Einschätzung des Prüfarztes in Frage kommen.
11. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 30 Tagen oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung.
12. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt worden sein.
13. Hat erhalten: Strahlentherapie, Chemotherapie oder molekular zielgerichtete Wirkstoffe oder Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung; Immuntherapie/monoklonale Antikörper innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Nitrosoharnstoffe, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder radioaktive Isotope innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; 7-tägiges Washout ist für palliative Bestrahlung erlaubt (d.h. begrenztes Feld, ≤ 14-tägige Strahlentherapie) auf nicht-ZNS-Läsionen.
14. Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt, z. gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine, Autoimmun- oder eine Immunschwäche oder klinisch signifikante aktive psychiatrische oder Missbrauchsstörungen.
15. Ist ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) von illegalen Drogen oder hatte in der jüngeren Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
16. Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen.
17. Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) (QTcF) von >470 ms (Frauen) und >450 ms (Männer).