Arvioida ABN401:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on c-MET-sääntelyhäiriö

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä.
2. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias tai määrätty täysi-ikäinen sääntelyviranomaisten mukaan sen mukaan, kumpi on korkeampi.
3. Paino ≥ 40 kg ja ≤ 110 kg.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS), 0 tai 1.

5. Diagnoosi:

   1. Vaiheen 1 annoksen korottamista varten on oltava:

      • Melanooman tai minkä tahansa tyyppisen karsinooman tai sarkooman histologinen tai sytologinen diagnoosi,
      • Refraktorinen metastaattinen sairaus tai vaikeasti edennyt paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida hoitaa paikallisesti,
      • Metastaattisella rinta- tai eturauhassyövällä voi olla vain luusairaus.
   2. Vaiheen 1 laajennusta (pilottilaajennus) varten potilailla on oltava NSCLC, jossa on c-MET-yli-ilmentymistä, MET-amplifikaatiota tai MET-eksoni 14 ohittamalla paikallisen biomarkkerin arvioinnin tutkimusprotokollan mukaisesti. Niiden potilaiden määrä, joilla on vain c-MET-yli-ilmentymistä, on rajoitettu 50 prosenttiin kyseisessä annoskohortissa mukana olevista potilaista, mukaan lukien eskalaatio ja laajentaminen.
   3. Vaiheessa 2 on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC, jossa epäillään, että MET-eksoni 14 ohitetaan paikallisen biomarkkeriarvioinnin perusteella, ja vahvistetaan, että MET-eksoni 14 ohitetaan keskusbiomarkkeriarvioinnissa tutkimussuunnitelman mukaisesti.

6. Progressiivinen sairaus:

   1. Vaihe 1: Progressiivinen sairaus vakiintuneella tavanomaisella lääketieteellisellä syövän vastaisella hoidolla hänen kasvaintyyppistään tai joka ei siedä tällaista hoitoa tai tutkijan näkemyksen mukaan se ei kelpaa tiettyyn standardihoitoon lääketieteellisistä syistä.
   2. Vaihe 2: Progressiivinen sairaus tavanomaisten hoitojen jälkeen, joissa on enintään kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa (neoadjuvantti-, adjuvantti- ja ylläpitohoidot eivät kelpaa erillisiksi hoito-ohjelmiksi).
7. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio vasteen arviointikriteeriä kohti kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1, paitsi luustosairaus (eli ei-mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:tä kohti), jossa on vähintään yksi radiologinen ei-kohdeleesio.

8. Jos ei vaihdevuodet tai kirurgisesti steriili, halukas harjoittamaan vähintään yhtä seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä vähintään (kumppanin) kuukautiskierron ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista ja 3 kuukautta sen jälkeen:

   1. Todellinen pidättäytyminen, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista, seksuaalisesta kanssakäymisestä vastakkaista sukupuolta olevan jäsenen kanssa,
   2. Seksuaalinen yhdyntä vasektomoidun miehen/steriloidun naiskumppanin kanssa,
   3. Naisten hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, parenteraalinen, intravaginaalinen, implantoitava tai transdermaalinen) vähintään 3 peräkkäisen kuukauden ajan ennen tutkimusvalmisteen antamista (jos se ei ole kliinisesti vasta-aiheista, kuten rinta-, munasarja- ja kohdun limakalvosyöpä),
   4. Kohdunsisäisen ehkäisylaitteen käyttö.
9. Aikaisempaan hoitoon liittyvien haittavaikutusten (mukaan lukien immuunipuolustukseen liittyvät haittavaikutukset, mutta pois lukien hiustenlähtö) korjaus ≤ asteeseen 1 per CTCAE, eikä näitä haittavaikutuksia ole hoidettu vähintään 2 viikkoon ennen ilmoittautumista. Hiustenlähtö, sensorinen neuropatia, aste ≤ 2 tai muut asteen ≤ 2 haittavaikutukset, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
10. Vain vaihe 1: vähintään 2 viikkoa viimeisestä hormonihoitoannoksesta.
11. Vähintään > 2 viikkoa tai > 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) tutkimushoidon aloittamisen välillä viimeisestä sädehoito-, kemoterapia- tai molekulaarisesti kohdistettujen aineiden tai tyrosiinikinaasin estäjien annoksesta; vähintään > 3 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta viimeisestä immunoterapia/monoklonaalisten vasta-aineiden annoksesta; > 6 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta viimeisestä nitrosoureoiden, vasta-aine-lääkekonjugaattien tai radioaktiivisten isotooppien annoksesta.
12. Riittävä elimen toiminta laboratorioarvojen osoittamana.

13. Kudos- ja/tai verinäytteet:

    1. Vaihe 1: Saatavilla arkistoitu formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainkudosnäyte.

       Arkiston tulee olla:

       • kerätty viimeisimmän aiemman systeemisen syövän vastaisen hoidon etenemisen jälkeen, TAI
       • näytteitä aikaisemmista hoitolinjoista. Jos potilas haluaa osallistua tutkimukseen, mutta ei halua antaa veri- ja kudosnäytteitä tutkivaa tutkimusta varten, potilas saattaa pystyä osallistumaan keskusteluun ja sponsorin ja lääkärin hyväksynnän jälkeen.

    2. Vaihe 2: Biomarkkerikriteerit: halukas ottamaan uuden biopsian tai hankkimaan arkistoidun formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun kasvainkudosnäyte. Arkiston tulee olla:

       • kerätty viimeisimmän aiemman systeemisen syövän vastaisen hoidon etenemisen jälkeen, TAI
       • kudosnäytteet, jotka on kerätty ennen aiempia hoitoja, TAI, jos biopsia ei ole mahdollista eikä arkistokudosta ole saatavilla:
       • On otettava verinäyte biomarkkerin arviointia varten

14. Jos potilas suostuu ottamaan valinnaisia ​​esi- ja/tai tutkimaan uusia kasvainbiopsioita (joista voidaan ottaa biopsia tutkijan arvion perusteella) ja toimittamaan kudoksen biomarkkerianalyysiä varten, biopsiaan tarvitaan allekirjoitettu tietoinen suostumus. Biopsiaa varten otettua kudosta ei saa aiemmin säteilyttää. Potilas ei saa saada systeemistä antineoplastista hoitoa biopsian ja ensimmäisen ABN401-annoksen välillä.

    Laajentamista varten jokaisen annoksen korotuskohortin on yritettävä rekisteröidä vähintään yksi potilas, joka hyväksyy biopsian. Poikkeus vaatimuksesta tehdä uusi kasvainbiopsia vähintään yhdeltä potilaalta annostasoa kohden on se, että jos yksiannoskohortin ensimmäinen potilas ei suostu uuteen kasvainbiopsiaan eikä kohorttia laajenneta 3 tai 6 potilaaseen, biopsiaa ei vaadita tässä kohortissa. Huomautus: Esikäsittelyn aikana voidaan toimittaa FFPE-kudosnäytteitä (värjäämättömiä objektilaseja tai lohkoja) tai uutta pakastettua kudosta kasvainanalyysejä varten.

15. Pystyy ja haluaa noudattaa protokollaa ja sen sisältämiä rajoituksia ja arvioita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin ABN401:n aineosalle.

2. Aikaisempi terapia:

   1. Vaihe 1: Hoito yli neljällä aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla uusiutuvan/metastaattisen taudin hoitoon. Jos potilasta hoidettiin useammalla kuin neljällä linjalla, mutta hänen tilansa on tutkijan arvion mukaan kelvollinen osallistumaan tutkimukseen, potilas voidaan mahdollisesti ilmoittautua tutkimukseen lääkärin valvonnan alaisena ja toimeksiantajan suostumuksella,
   2. Vaihe 2: Aiempi hoito c-MET-estäjillä tai HGF-kohdennettu hoito.

3. Geenianalyysi:

   1. Vaiheen 1 laajennuskohortti, olemassa olevat tiedot potilaan kasvainkudoksen geneettisestä analyysistä, joka voi johtaa lisääntyneeseen todennäköisyyteen olla resistentti c-MET-estäjille, mukaan lukien 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETI,
   2. Vaiheen 2 laajennuskohortit: olemassa olevat geneettiset tiedot potilaan kasvainkudoksesta, jotka osoittavat tunnettuja molekyylimuutoksia, jotka tekevät heistä kelvollisia kohdennettuihin hoitoihin (kuten EGFR-mutaatiot, ALK-uudelleenjärjestelyt, KRAS-mutaatio, ROS1-translokaatio, BRAF-mutaatio, RET-muutos ja NTRK-fuusio, jne.).
4. Krooninen tulehduksellinen maksan tila. Aiemmat tai kliiniset todisteet maksan tai sapen patologiasta, mukaan lukien kirroosi, tartuntatauti, tulehdustilat, steatoosi tai kolangiitti (mukaan lukien nouseva kolangiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, tukkeuma, perforaatio, sappiteiden fisteli, Oddin sulkijalihaksen kouristukset, sappikysta sapen atresia).
5. Aikaisempi elin- tai kantasolusiirto.

6. Tunnettu aktiivinen HIV-, HTLV-1-, hepatiitti B-viruksen (HBV) tai hepatiitti C-viruksen (HCV) aiheuttama infektio:

   1. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B tai C, ovat sallittuja, jos HBV DNA:ta tai HCV RNA:ta ei voida havaita,
   2. Aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) ja CD4+ T-solujen määrä <350/μl. Potilaat, jotka eivät ole saaneet vakiintunutta ART-hoitoa vähintään neljään viikkoon ja joilla on havaittavissa oleva HIV-viruskuorma.
7. Oireinen askites tai pleuraeffuusio, ellei se ole kliinisesti stabiili vähintään kahden viikon ajan näiden tilojen hoidon jälkeen (mukaan lukien terapeuttinen thoraco- tai paracentesis).
8. Tunnettu aktiivinen keskushermoston primaarinen kasvain tai etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaasseista ja he eivät saa steroideja vähintään 15 päivää ennen ensimmäistä tutkimusannosta huume.
9. Tiedossa oleva hematologinen pahanlaatuinen kasvain, pahanlaatuinen primaarinen aivokasvain tai toinen pahanlaatuinen primaarinen kiinteä kasvain (muu kuin tutkittava), ellei potilas ole käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä kyseisestä taudista 3 vuoteen. Huomautus: Aikavaatimus, jonka mukaan sairauden näyttöä ei ole 3 vuoden ajan, ei koske potilaita, joille on tehty onnistunut lopullinen ei-melanooman ihosyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien resektio.
10. Hoitoa vaativa aktiivinen infektio. Tutkijan harkinnan perusteella voidaan kuitenkin hyväksyä henkilö, jolla on vähäisiä infektioita, joissa tarvitaan suun kautta otettavaa antibioottia (esim. virtsatietulehdus, ylähengitysteiden tulehdus jne.).
11. Systeemisten kortikosteroidien käyttö > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 30 päivän aikana tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa.
12. Sai tutkimustuotteen tai käsitelty tutkimuslaitteella 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa.
13. on saanut: sädehoitoa, kemoterapiaa tai molekulaarisesti kohdistettuja aineita tai tyrosiinikinaasin estäjiä 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä tutkimushoidon aloittamisesta; immunoterapia/monoklonaaliset vasta-aineet 3 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta; nitrosoureat, vasta-aine-lääkekonjugaatit tai radioaktiiviset isotoopit 6 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta; 7 päivän pesu on sallittu palliatiiviselle säteilylle (esim. rajoitettu kenttä, ≤ 14 päivän sädehoitojakso) muihin kuin keskushermostovaurioihin.
14. Historia tai kliininen näyttö mistä tahansa kirurgisesta tai lääketieteellisestä tilasta, jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen tuloksia tai aiheuttavan lisäriskin osallistumiseen, esimerkiksi nopeasti etenevä tai hallitsematon sairaus, johon liittyy tärkeä elinjärjestelmä - verisuoni, sydän, keuhko, gastrointestinaaliset, gynekologiset, hematologiset, neurologiset, neoplastiset, munuaisten, endokriiniset, autoimmuuni- tai immuunikatohäiriöt tai kliinisesti merkittävät aktiiviset psykiatriset tai väärinkäyttöhäiriöt.
15. Käyttää säännöllisesti laittomia huumeita (mukaan lukien "virkistyskäyttö") tai hänellä on lähiaikoina (viime vuoden aikana) päihteiden väärinkäyttöä (mukaan lukien alkoholi).
16. Raskaana tai imettävänä tai odottavansa raskaaksi tulemista tai lapsen isäntää tutkimuksen ennakoidun keston aikana.
17. Potilaat, joiden korjattu QT-aika (käyttämällä Friderician korjauskaavaa) (QTcF) on >470 ms (naiset) ja >450 ms (miehet).