Per valutare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale di ABN401 in pazienti con tumori solidi avanzati e carcinoma polmonare non a piccole cellule che ospitano la disregolazione di c-MET

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio.
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età o maggiore età designata secondo le autorità di regolamentazione, a seconda di quale sia il più alto.
3. Peso corporeo ≥ 40 kg e ≤ 110 kg.
4. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 o 1.

5. Diagnosi:

   1. Per l'escalation della dose di Fase 1, deve avere:

      • Diagnosi istologica o citologica di melanoma o qualsiasi tipo di carcinoma o sarcoma,
      • Malattia metastatica refrattaria o malattia localmente avanzata refrattaria non suscettibile di terapia locale,
      • Il cancro metastatico al seno o alla prostata può avere una malattia solo ossea.
   2. Per l'estensione di Fase 1 (espansione pilota), i pazienti devono avere NSCLC con sovraespressione di c-MET, amplificazione MET o salto dell'esone 14 MET mediante valutazione del biomarcatore locale come definito nel protocollo di studio. Il numero di pazienti con solo sovraespressione di c-MET è limitato al 50% dei pazienti arruolati in quella coorte di dosaggio, inclusa l'escalation e l'estensione.
   3. Per la fase 2, deve avere NSCLC confermato istologicamente o citologicamente con sospetto salto dell'esone 14 MET mediante valutazione del biomarcatore locale e salto dell'esone 14 MET confermato mediante valutazione centrale del biomarcatore come definito nel protocollo di studio.

6. Malattia progressiva:

   1. Fase 1: Malattia progressiva in terapia medica antitumorale standard stabilita per il suo tipo di tumore o intollerante a tale terapia, o secondo il parere dello sperimentatore considerato non idoneo per una particolare forma di terapia standard per motivi medici.
   2. Fase 2: malattia progressiva dopo trattamenti standard di cura con non più di 2 regimi di trattamento precedenti (le terapie neoadiuvanti, adiuvanti e di mantenimento non si qualificano come regimi di trattamento separati).
7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, ad eccezione della malattia esclusivamente ossea (ovvero, malattia non misurabile secondo RECIST 1.1) con almeno 1 lesione radiologica non target.

8. Se non in menopausa o chirurgicamente sterile, disposta a praticare almeno uno dei seguenti metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per almeno un ciclo mestruale (del partner) prima e per 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

   1. La vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente, dai rapporti sessuali con un membro del sesso opposto,
   2. Rapporti sessuali con partner maschile/femminile sterilizzato vasectomizzato,
   3. Contraccettivo ormonale femminile (orale, parenterale, intravaginale, impiantabile o transdermico) per almeno 3 mesi consecutivi prima della somministrazione del prodotto sperimentale (se non controindicato clinicamente come nei tumori della mammella, delle ovaie e dell'endometrio),
   4. Uso di un dispositivo contraccettivo intrauterino.
9. Risoluzione degli eventi avversi correlati alla terapia precedente (compresi gli eventi avversi immuno-correlati ma esclusa l'alopecia) a ≤ Grado 1 per CTCAE e nessun trattamento per questi eventi avversi per almeno 2 settimane prima del momento dell'arruolamento. Sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altri eventi avversi di grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
10. Solo fase 1: minimo 2 settimane dall'ultima dose di terapia ormonale.
11. Minimo > 2 settimane o > 5 emivite (qualunque sia il più lungo) tra l'inizio del trattamento in studio dall'ultima dose di radioterapia, chemioterapia o agenti a bersaglio molecolare o inibitori della tirosin-chinasi; minimo > 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio dall'ultima dose di immunoterapia/anticorpi monoclonali; > 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio dall'ultima dose di nitrosouree, coniugati anticorpo-farmaco o isotopi radioattivi.
12. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai valori di laboratorio.

13. Campioni di tessuto e/o sangue:

    1. Fase 1: Campione di tessuto tumorale disponibile in archivio, fissato in formalina e incluso in paraffina.

       Il tessuto archivistico deve essere:

       • raccolti dopo la progressione dal più recente precedente trattamento antitumorale sistemico, OR
       • i campioni delle precedenti linee di trattamento. Se il paziente vuole partecipare allo studio ma non vuole fornire i campioni di sangue e tessuto per lo studio esplorativo, il paziente potrebbe essere in grado di partecipare dopo la discussione e l'approvazione dello sponsor e del supervisore medico.

    2. Fase 2: Criteri del biomarcatore: disponibilità a sottoporsi a una nuova biopsia o avere a disposizione campioni di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina. Il tessuto archivistico deve essere:

       • raccolti dopo la progressione dal più recente precedente trattamento antitumorale sistemico, OR
       • campioni di tessuto prelevati prima di precedenti linee di trattamento, OPPURE, se la biopsia non è possibile e il tessuto d'archivio non è disponibile:
       • Deve essere sottoposto a prelievo di sangue per la valutazione dei biomarcatori

14. Se il paziente accetta di pre-e/o studiare facoltativamente nuove biopsie tumorali (che possono essere biopsiate in base alla valutazione dello sperimentatore) e di fornire il tessuto per l'analisi dei biomarcatori, è richiesto un consenso informato firmato per la biopsia. Il tessuto prelevato per la biopsia non deve essere precedentemente irradiato. Nessuna terapia antineoplastica sistemica può essere ricevuta dal paziente tra il momento della biopsia e la prima somministrazione di ABN401.

    Per l'escalation, ciascuna coorte di escalation della dose deve cercare di arruolare almeno 1 paziente che acconsenta alle biopsie. Un'eccezione al requisito per una nuova biopsia del tumore in almeno un paziente per livello di dose è che se il primo paziente in una coorte a dose singola non acconsente a una nuova biopsia del tumore e la coorte non viene estesa a 3 o 6 pazienti, un la biopsia non sarà richiesta in quella coorte. Nota: durante il pretrattamento possono essere forniti campioni di tessuto FFPE (vetrini o blocchi non colorati) o nuovo tessuto congelato per l'analisi del tumore.

15. In grado e disposti a rispettare il protocollo e le restrizioni e le valutazioni in esso contenute.

Criteri di esclusione:

1. Precedente grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi componente di ABN401.

2. Terapia precedente:

   1. Fase 1: trattamento con più di 4 linee di precedente terapia sistemica per malattia ricorrente/metastatica. Se il paziente è stato trattato con più di 4 linee ma le sue condizioni sono idonee a partecipare allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente potrebbe essere arruolato nello studio sotto il monitoraggio medico e l'approvazione dello sponsor,
   2. Fase 2: precedente trattamento con inibitori c-MET o terapia mirata all'HGF.

3. Analisi genetica:

   1. Coorte di estensione di fase 1, dati esistenti mediante analisi genetica del tessuto tumorale del paziente che possono comportare una maggiore probabilità di resistenza agli inibitori c-MET, inclusi 1) EGFri; 2) ALChi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETI,
   2. Coorti di espansione di fase 2: dati genetici esistenti dal tessuto tumorale del paziente che mostrano alterazioni molecolari note che li renderebbero idonei per terapie mirate (come mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK, mutazione KRAS, traslocazione ROS1, mutazione BRAF, alterazione RET e fusione NTRK, eccetera.).
4. Malattia epatica infiammatoria cronica. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi patologia epatica o biliare incluse cirrosi, malattie infettive, condizioni infiammatorie, steatosi o colangite (incluse colangite ascendente, colangite sclerosante primitiva, ostruzione, perforazione, fistola delle vie biliari, spasmo dello sfintere di Oddi, cisti biliare o atresia biliare).
5. Precedente trapianto di organi o cellule staminali.

6. Infezione attiva nota da HIV, HTLV-1, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV):

   1. I pazienti con una storia di epatite B o C sono ammessi se HBV DNA o HCV RNA non sono rilevabili,
   2. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e conta delle cellule T CD4+ <350/μL. Pazienti non sottoposti a terapia antiretrovirale stabilita da almeno quattro settimane e con carica virale HIV rilevabile.
7. Ascite sintomatica o versamento pleurico, a meno che non sia clinicamente stabile per almeno due settimane dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toraco- o paracentesi terapeutica).
8. Tumore o metastasi primarie attive del SNC note e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e siano senza steroidi per almeno 15 giorni prima della prima dose dello studio farmaco.
9. Storia nota di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primario maligno o di un secondo tumore solido primario maligno (diverso da quello in fase di studio), a meno che il paziente non sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per 3 anni. Nota: il tempo richiesto per l'assenza di evidenza di malattia per 3 anni non si applica ai pazienti sottoposti a resezione definitiva riuscita di carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ.
10. Infezione attiva che richiede terapia. Tuttavia, i soggetti con infezioni minori in cui è richiesto l'uso di antibiotici orali (ad es. Infezione del tratto urinario, infezione del tratto respiratorio superiore, ecc.) potrebbero essere idonei in base al giudizio dello sperimentatore.
11. Uso di corticosteroidi sistemici > 10 mg/die di prednisone o equivalente entro 30 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco.
12. - Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco.
13. Ha ricevuto: radioterapia, chemioterapia o agenti a bersaglio molecolare o inibitori della tirosin-chinasi entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dall'inizio del trattamento in studio; immunoterapia/anticorpi monoclonali entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio; nitrosouree, coniugati anticorpo-farmaco o isotopi radioattivi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio; Il washout di 7 giorni è consentito per le radiazioni palliative (ad es. campo limitato, ≤ 14 giorni di radioterapia) a lesioni non del SNC.
14. Storia o evidenza clinica di qualsiasi condizione chirurgica o medica che lo sperimentatore ritenga probabile possa interferire con i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione, ad esempio malattia rapidamente progressiva o incontrollata che coinvolge un importante sistema di organi: vascolare, cardiaco, polmonare, gastrointestinale, ginecologico, ematologico, neurologico, neoplastico, renale, endocrino, autoimmune o immunodeficienza, o disturbi psichiatrici attivi o da abuso clinicamente significativi.
15. È un consumatore abituale (compreso l'"uso ricreativo") di droghe illecite o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (compreso l'alcol).
16. Gravidanza o allattamento al seno o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
17. Pazienti con un intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) (QTcF) >470 msec (femmine) e >450 msec (maschi).