Évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale d'ABN401 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et d'un cancer du poumon non à petites cellules hébergeant une dysrégulation c-MET

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude.
2. Homme ou femme ≥ 18 ans ou âge de la majorité désigné selon les autorités réglementaires, selon le plus élevé.
3. Poids corporel ≥ 40 kg et ≤ 110 kg.
4. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 ou 1.

5. Diagnostic:

   1. Pour l'escalade de dose de la phase 1, doit avoir :

      • Diagnostic histologique ou cytologique de mélanome ou de tout type de carcinome ou de sarcome,
      • Maladie métastatique réfractaire ou maladie localement avancée réfractaire ne se prêtant pas à un traitement local,
      • Le cancer métastatique du sein ou de la prostate peut avoir une maladie uniquement osseuse.
   2. Pour l'extension de phase 1 (expansion pilote), les patients doivent avoir un CPNPC avec surexpression de c-MET, amplification de MET ou saut de l'exon 14 de MET par évaluation locale des biomarqueurs, comme défini dans le protocole de l'étude. Le nombre de patients présentant uniquement une surexpression de c-MET est limité à 50 % des patients inscrits dans cette cohorte de dosage, y compris l'escalade et l'extension.
   3. Pour la phase 2, doit avoir un NSCLC histologiquement ou cytologiquement confirmé avec suspicion de saut de l'exon 14 MET par l'évaluation des biomarqueurs locaux et confirmé le saut de l'exon 14 MET par l'évaluation centrale des biomarqueurs, comme défini dans le protocole d'étude.

6. Une maladie progressive:

   1. Phase 1 : Maladie évolutive sous traitement médical anticancéreux standard établi pour son type de tumeur ou intolérance à un tel traitement, ou de l'avis de l'investigateur considéré comme inéligible à une forme particulière de traitement standard pour des raisons médicales.
   2. Phase 2 : maladie évolutive après des traitements standard avec pas plus de 2 schémas thérapeutiques antérieurs (les thérapies néoadjuvantes, adjuvantes et d'entretien ne sont pas considérées comme des schémas thérapeutiques distincts).
7. Au moins une lésion mesurable par critère d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, à l'exception de la maladie osseuse uniquement (c'est-à-dire une maladie non mesurable selon RECIST 1.1) avec au moins 1 lésion radiologique non cible.

8. Si vous n'êtes pas ménopausée ou stérile chirurgicalement, vous souhaitez pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes pendant au moins un cycle menstruel (du partenaire) avant et pendant 3 mois après l'administration du médicament à l'étude :

   1. Abstinence véritable, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient, de rapports sexuels avec un membre du sexe opposé,
   2. Rapport sexuel avec partenaire masculin vasectomisé/femme stérilisée,
   3. Contraceptif féminin hormonal (oral, parentéral, intravaginal, implantable ou transdermique) pendant au moins 3 mois consécutifs avant l'administration du produit expérimental (lorsqu'il n'est pas cliniquement contre-indiqué comme dans les cancers du sein, de l'ovaire et de l'endomètre),
   4. Utilisation d'un dispositif contraceptif intra-utérin.
9. Résolution des EI liés au traitement antérieur (y compris les EI liés au système immunitaire mais à l'exclusion de l'alopécie) à ≤ Grade 1 selon le CTCAE, et aucun traitement pour ces EI pendant au moins 2 semaines avant le moment de l'inscription. L'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d'autres EI de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
10. Phase 1 uniquement : au moins 2 semaines depuis la dernière dose d'hormonothérapie.
11. Minimum > 2 semaines ou > 5 demi-vies (selon la plus longue) entre le début du traitement à l'étude et la dernière dose de radiothérapie, de chimiothérapie ou d'agents moléculairement ciblés ou d'inhibiteurs de la tyrosine kinase ; minimum > 3 semaines après le début du traitement à l'étude depuis la dernière dose d'immunothérapie/d'anticorps monoclonaux ; > 6 semaines après le début du traitement à l'étude depuis la dernière dose de nitrosourées, de conjugués anticorps-médicament ou d'isotopes radioactifs.
12. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire.

13. Échantillons de tissus et/ou de sang :

    1. Phase 1 : Échantillon de tissu tumoral disponible, fixé au formol et inclus en paraffine.

       Le tissu d'archives doit être :

       • recueillies après la progression du traitement anticancéreux systémique antérieur le plus récent, OU
       • les échantillons des lignes de traitement précédentes. Si le patient souhaite participer à l'étude mais ne souhaite pas donner les échantillons de sang et de tissus pour l'étude exploratoire, le patient peut être en mesure de participer après discussion et approbation du promoteur et du moniteur médical.

    2. Phase 2 : Critères de biomarqueur : Disposé à subir une nouvelle biopsie ou à disposer d'un échantillon de tissu tumoral d'archives fixé au formol et inclus en paraffine. Le tissu d'archives doit être :

       • recueillies après la progression du traitement anticancéreux systémique antérieur le plus récent, OU
       • échantillons de tissus prélevés avant les lignes de traitement précédentes, OU, si la biopsie n'est pas possible et que les tissus d'archives ne sont pas disponibles :
       • Doit subir un prélèvement sanguin pour l'évaluation des biomarqueurs

14. Si le patient accepte de pré- et/ou d'étudier de nouvelles biopsies tumorales facultatives (qui peuvent être biopsiées en fonction de l'évaluation de l'investigateur) et de fournir le tissu pour l'analyse des biomarqueurs, un consentement éclairé signé pour la biopsie est requis. Les tissus obtenus pour la biopsie ne doivent pas avoir été préalablement irradiés. Aucun traitement antinéoplasique systémique ne peut être reçu par le patient entre le moment de la biopsie et la première administration d'ABN401.

    Pour l'escalade, chaque cohorte d'escalade de dose doit essayer d'inscrire au moins 1 patient qui accepte les biopsies. Une exception à l'exigence d'une nouvelle biopsie tumorale chez au moins un patient par niveau de dose est que si le premier patient d'une cohorte à dose unique ne consent pas à une nouvelle biopsie tumorale et que la cohorte n'est pas étendue à 3 ou 6 patients, un la biopsie ne sera pas nécessaire dans cette cohorte. Remarque : Pendant le prétraitement, des échantillons de tissus FFPE (lames ou blocs non colorés) ou de nouveaux tissus congelés peuvent être fournis pour les analyses de tumeurs.

15. Capable et désireux de se conformer au protocole et aux restrictions et évaluations qui y sont contenues.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'un des composants d'ABN401.

2. Thérapie antérieure :

   1. Phase 1 : Traitement avec plus de 4 lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie récurrente/métastatique. Si le patient a été traité avec plus de 4 lignes mais que son état est éligible pour participer à l'essai selon le jugement de l'investigateur, le patient pourra être enrôlé dans l'essai sous le suivi médical et l'approbation du promoteur,
   2. Phase 2 : Traitement antérieur avec des inhibiteurs de c-MET ou une thérapie ciblant l'HGF.

3. Analyse génétique :

   1. Cohorte d'extension de phase 1, données existantes par analyse génétique du tissu tumoral du patient pouvant entraîner une probabilité accrue d'être résistant aux inhibiteurs de c-MET, y compris 1) EGFRi ; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi ; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Cohortes d'expansion de phase 2 : données génétiques existantes du tissu tumoral du patient montrant des altérations moléculaires connues qui les rendraient éligibles pour des thérapies ciblées (telles que les mutations EGFR, les réarrangements ALK, la mutation KRAS, la translocation ROS1, la mutation BRAF, l'altération RET et la fusion NTRK, etc.).
4. Maladie inflammatoire chronique du foie. Antécédents ou signes cliniques de toute pathologie hépatique ou biliaire, y compris cirrhose, maladie infectieuse, affections inflammatoires, stéatose ou cholangite (y compris cholangite ascendante, cholangite sclérosante primitive, obstruction, perforation, fistule des voies biliaires, spasme du sphincter d'Oddi, kyste biliaire ou atrésie des voies biliaires).
5. Transplantation antérieure d'organe ou de cellules souches.

6. Infection active connue par le VIH, le HTLV-1, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) :

   1. Les patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont admis si l'ADN du VHB ou l'ARN du VHC sont indétectables,
   2. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et nombre de lymphocytes T CD4+ < 350/μL. Patients non sous TAR depuis au moins quatre semaines et ayant une charge virale VIH détectable.
7. Ascite symptomatique ou épanchement pleural, sauf si cliniquement stable pendant au moins deux semaines après le traitement de ces affections (y compris thoraco- ou paracentèse thérapeutique).
8. Tumeur primaire active connue du SNC ou métastases et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils ne prennent pas de stéroïdes pendant au moins 15 jours avant la première dose de l'étude. médicament.
9. Antécédents connus d'une hémopathie maligne, d'une tumeur cérébrale primaire maligne ou d'une deuxième tumeur solide primaire maligne (autre que celle à l'étude), à ​​moins que le patient n'ait subi un traitement potentiellement curatif sans signe de cette maladie depuis 3 ans. Remarque : Le délai requis pour l'absence de signe de maladie pendant 3 ans ne s'applique pas aux patients qui ont subi avec succès une résection définitive d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
10. Infection active nécessitant un traitement. Cependant, les sujets présentant des infections mineures nécessitant un antibiotique oral (par exemple, une infection des voies urinaires, une infection des voies respiratoires supérieures, etc.) pourraient être éligibles en fonction du jugement de l'investigateur.
11. Utilisation de corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 30 jours ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant la première administration du médicament.
12. A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la première administration du médicament.
13. A reçu : une radiothérapie, une chimiothérapie ou des agents à ciblage moléculaire ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) suivant le début du traitement à l'étude ; immunothérapie/anticorps monoclonaux dans les 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; nitrosourées, conjugués anticorps-médicament ou isotopes radioactifs dans les 6 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; Un sevrage de 7 jours est autorisé pour les radiations palliatives (c.-à-d. champ limité, ≤ 14 jours de radiothérapie) aux lésions hors SNC.
14. Antécédents ou preuves cliniques de toute condition chirurgicale ou médicale que l'investigateur juge comme susceptible d'interférer avec les résultats de l'étude ou de poser un risque supplémentaire en participant, par exemple, une maladie rapidement progressive ou incontrôlée impliquant un système d'organe majeur - vasculaire, cardiaque, pulmonaire, troubles gastro-intestinaux, gynécologiques, hématologiques, neurologiques, néoplasiques, rénaux, endocriniens, auto-immuns ou immunodéficitaires, ou troubles psychiatriques actifs ou d'abus cliniquement significatifs.
15. Est un consommateur régulier (y compris "à des fins récréatives") de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool).
16. Enceinte ou allaitante ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
17. Patients avec un intervalle QT corrigé (à l'aide de la formule de correction de Fridericia) (QTcF) > 470 msec (femmes) et >450 msec (hommes).