Evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad antitumoral de ABN401 en pacientes con tumores sólidos avanzados y cáncer de pulmón de células no pequeñas con desregulación de c-MET

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad o la mayoría de edad designada según las autoridades reguladoras, la que sea mayor.
3. Peso corporal ≥ 40 kg y ≤ 110 kg.
4. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), 0 o 1.

5. Diagnóstico:

   1. Para el escalado de dosis de la Fase 1, debe tener:

      • Diagnóstico histológico o citológico de melanoma o cualquier tipo de carcinoma o sarcoma,
      • Enfermedad metastásica refractaria o enfermedad refractaria localmente avanzada no susceptible de tratamiento local,
      • El cáncer de mama o de próstata metastásico puede tener una enfermedad solo ósea.
   2. Para la extensión de la Fase 1 (expansión piloto), los pacientes deben tener NSCLC con sobreexpresión de c-MET, amplificación de MET o omisión del exón 14 de MET mediante la evaluación de biomarcadores locales como se define en el protocolo del estudio. El número de pacientes solo con sobreexpresión de c-MET se limita al 50 % de los pacientes inscritos en esa cohorte de dosificación, incluido el aumento y la extensión.
   3. Para la Fase 2, debe tener NSCLC confirmado histológica o citológicamente con sospecha de omisión del exón 14 de MET por evaluación de biomarcadores locales y omisión de exón 14 de MET confirmada por evaluación de biomarcadores central como se define en el protocolo del estudio.

6. Enfermedad progresiva:

   1. Fase 1: enfermedad progresiva con terapia médica estándar contra el cáncer establecida para su tipo de tumor o intolerancia a dicha terapia, o en la opinión del investigador considerada no elegible para una forma particular de terapia estándar por motivos médicos.
   2. Fase 2: enfermedad progresiva después de tratamientos estándar de atención con no más de 2 regímenes de tratamiento previos (las terapias neoadyuvante, adyuvante y de mantenimiento no califican como regímenes de tratamiento separados).
7. Al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1, con la excepción de la enfermedad solo ósea (es decir, enfermedad no medible según RECIST 1.1) con al menos 1 lesión radiológica no diana.

8. Si no es menopáusica o estéril quirúrgicamente, dispuesto a practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos un ciclo menstrual (de la pareja) antes y durante 3 meses después de la administración del fármaco del estudio:

   1. Abstinencia verdadera, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente, de mantener relaciones sexuales con una persona del sexo opuesto,
   2. Relaciones sexuales con pareja masculina vasectomizada/mujer esterilizada,
   3. Anticonceptivo femenino hormonal (oral, parenteral, intravaginal, implantable o transdérmico) durante al menos 3 meses consecutivos antes de la administración del producto en investigación (cuando no esté clínicamente contraindicado como en los cánceres de mama, ovario y endometrio),
   4. Uso de un dispositivo anticonceptivo intrauterino.
9. Resolución de los AA relacionados con la terapia previa (incluidos los AA relacionados con el sistema inmunitario, pero excluyendo la alopecia) a ≤ grado 1 por CTCAE, y ausencia de tratamiento para estos AA durante al menos 2 semanas antes del momento de la inscripción. Son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otros AA de Grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
10. Solo fase 1: mínimo de 2 semanas desde la última dosis de terapia hormonal.
11. Mínimo de > 2 semanas o > 5 vidas medias (lo que sea más largo) entre el inicio del tratamiento del estudio desde la última dosis de radioterapia, quimioterapia o agentes dirigidos molecularmente o inhibidores de la tirosina quinasa; mínimo de > 3 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio desde la última dosis de inmunoterapia/anticuerpos monoclonales; > 6 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio desde la última dosis de nitrosoureas, conjugados anticuerpo-fármaco o isótopos radiactivos.
12. Función adecuada del órgano según lo indicado por los valores de laboratorio.

13. Muestras de tejido y/o sangre:

    1. Fase 1: Espécimen de tejido tumoral embebido en parafina y fijado con formol disponible para archivo.

       El tejido de archivo debe ser:

       • recopilados después de la progresión del tratamiento anticanceroso sistémico previo más reciente, O
       • las muestras de líneas de tratamiento anteriores. Si el paciente quiere participar en el estudio pero no quiere dar las muestras de sangre y tejido para el estudio exploratorio, el paciente podría participar después de la discusión y aprobación del patrocinador y el monitor médico.

    2. Fase 2: Criterios de biomarcadores: estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia o tener disponible una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina para archivo. El tejido de archivo debe ser:

       • recopilados después de la progresión del tratamiento anticanceroso sistémico previo más reciente, O
       • muestras de tejido recolectadas antes de las líneas de tratamiento anteriores, O, si la biopsia no es posible y el tejido de archivo no está disponible:
       • Debe someterse a una muestra de sangre para la evaluación de biomarcadores

14. Si el paciente acepta biopsias previas opcionales y/o de estudio de nuevos tumores (que se pueden biopsiar según la evaluación del investigador) y proporciona el tejido para el análisis de biomarcadores, se requiere un consentimiento informado firmado para la biopsia. El tejido obtenido para la biopsia no debe irradiarse previamente. El paciente no puede recibir terapia antineoplásica sistémica entre el momento de la biopsia y la primera administración de ABN401.

    Para el escalamiento, cada cohorte de escalamiento de dosis debe tratar de inscribir al menos a 1 paciente que esté de acuerdo con las biopsias. Una excepción al requisito de una nueva biopsia de tumor en al menos un paciente por nivel de dosis es que si el primer paciente en una cohorte de dosis única no da su consentimiento para una nueva biopsia de tumor y la cohorte no se amplía a 3 o 6 pacientes, una no se requerirá biopsia en esa cohorte. Nota: Durante el pretratamiento, se pueden proporcionar muestras de tejido FFPE (portaobjetos o bloques sin teñir) o tejido nuevo congelado para análisis de tumores.

15. Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones en él.

Criterio de exclusión:

1. Reacción de hipersensibilidad severa previa a cualquier componente de ABN401.

2. Terapia previa:

   1. Fase 1: Tratamiento con más de 4 líneas de terapia sistémica previa para enfermedad recurrente/metastásica. Si el paciente fue tratado con más de 4 líneas pero su condición es elegible para participar en el ensayo a juicio del investigador, el paciente podría ser inscrito en el ensayo bajo el control médico y la aprobación del patrocinador.
   2. Fase 2: Tratamiento previo con inhibidores de c-MET o terapia dirigida a HGF.

3. Análisis genético:

   1. Cohorte de extensión de fase 1, datos existentes por análisis genético del tejido tumoral del paciente que pueden resultar en una mayor probabilidad de ser resistente a los inhibidores de c-MET, incluidos 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAF; 5) NTRKi; 6) RETI,
   2. Cohortes de expansión de fase 2: datos genéticos existentes del tejido tumoral del paciente que muestran alteraciones moleculares conocidas que los harían elegibles para terapias dirigidas (como mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK, mutación de KRAS, translocación de ROS1, mutación de BRAF, alteración de RET y fusión de NTRK, etc.).
4. Hepatopatía inflamatoria crónica. Historia o evidencia clínica de cualquier patología hepática o biliar, incluyendo cirrosis, enfermedad infecciosa, condiciones inflamatorias, esteatosis o colangitis (incluyendo colangitis ascendente, colangitis esclerosante primaria, obstrucción, perforación, fístula del tracto biliar, espasmo del esfínter de Oddi, quiste biliar o atresia biliar).
5. Trasplante previo de órganos o células madre.

6. Infección activa conocida por VIH, HTLV-1, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC):

   1. Se permiten pacientes con antecedentes de hepatitis B o C si el ADN del VHB o el ARN del VHC son indetectables.
   2. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y recuento de células T CD4+ <350/μL. Pacientes que no hayan recibido TAR establecido durante al menos cuatro semanas y que tengan una carga viral del VIH detectable.
7. Ascitis sintomática o derrame pleural, a menos que esté clínicamente estable durante al menos dos semanas después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica).
8. Tumor primario del SNC activo conocido o metástasis y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no hayan tomado esteroides durante al menos 15 días antes de la primera dosis del estudio. droga.
9. Antecedentes conocidos de una neoplasia hematológica maligna, un tumor cerebral primario maligno o un segundo tumor sólido primario maligno (que no sea el que está en estudio), a menos que el paciente haya recibido una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante 3 años. Nota: El requisito de tiempo para que no haya evidencia de enfermedad durante 3 años no se aplica a pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
10. Infección activa que requiere tratamiento. Sin embargo, los sujetos con infecciones menores que requieran antibióticos orales (p. ej., infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, etc.) podrían ser elegibles según el criterio del investigador.
11. Uso de corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 30 días u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco.
12. Recibió un producto en investigación o fue tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del primer fármaco.
13. Ha estado recibiendo: radioterapia, quimioterapia o agentes dirigidos molecularmente o inhibidores de la tirosina quinasa dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) desde el inicio del tratamiento del estudio; inmunoterapia/anticuerpos monoclonales dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; nitrosoureas, conjugados de anticuerpo-fármaco o isótopos radiactivos dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; Se permite un lavado de 7 días para la radiación paliativa (es decir, campo limitado, ≤ 14 días de tratamiento con radioterapia) a lesiones fuera del SNC.
14. Historial o evidencia clínica de cualquier afección médica o quirúrgica que el investigador considere probable que interfiera con los resultados del estudio o que represente un riesgo adicional para participar, por ejemplo, enfermedad rápidamente progresiva o no controlada que involucre un sistema de órganos principal: vascular, cardíaco, pulmonar, trastornos gastrointestinales, ginecológicos, hematológicos, neurológicos, neoplásicos, renales, endocrinos, autoinmunes o de inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos o de abuso clínicamente significativos activos.
15. Es un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tiene un historial reciente (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).
16. Embarazada o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
17. Pacientes con un intervalo QT corregido (usando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de >470 mseg (mujeres) y >450 mseg (hombres).