Az ABN401 biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és daganatellenes hatásának értékelése előrehaladott szilárd daganatos és nem kissejtes tüdőrákos betegeknél, amelyek c-MET diszregulációt hordoznak

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés minden vizsgálat-specifikus szűrési eljárás előtt.
2. Férfi vagy nő ≥ 18 éves vagy a szabályozó hatóságok szerint meghatározott nagykorú, attól függően, hogy melyik a magasabb.
3. Testtömeg ≥ 40 kg és ≤ 110 kg.
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS), 0 vagy 1.

5. Diagnózis:

   1. Az 1. fázisú dózisemeléshez rendelkeznie kell:

      • melanoma vagy bármilyen típusú karcinóma vagy szarkóma szövettani vagy citológiai diagnózisa,
      • Refrakter metasztatikus betegség, vagy refrakter, lokálisan előrehaladott betegség, amely nem alkalmazható helyi terápiára,
      • Az áttétes emlő- vagy prosztataráknak csak csontbetegsége lehet.
   2. Az 1. fázisú kiterjesztéshez (pilot expanzió) a betegeknek c-MET túlzott expresszióval, MET amplifikációval vagy MET 14-es exonnal kell rendelkezniük, a vizsgálati protokollban meghatározott helyi biomarker értékeléssel kihagyva. A csak c-MET-túlexpresszióban szenvedő betegek száma az adott adagolási csoportba bevont betegek 50%-ára korlátozódik, beleértve az eszkalációt és a kiterjesztést is.
   3. A 2. fázishoz szövettanilag vagy citológiailag megerősített NSCLC-vel kell rendelkeznie, feltételezhetően a MET 14. exon kihagyásával a helyi biomarker értékeléssel, és a MET 14. exon kihagyásával a központi biomarker értékeléssel a vizsgálati protokollban meghatározottak szerint.

6. Progresszív betegség:

   1. 1. fázis: Progresszív betegség a daganattípusára bevezetett standard orvosi rákellenes terápia mellett, vagy nem tolerálja az ilyen terápiát, vagy a vizsgáló véleménye szerint egészségügyi okok miatt nem alkalmas a standard terápia egy bizonyos formájára.
   2. 2. fázis: Progresszív betegség standard gondozási kezelések után, legfeljebb 2 korábbi kezelési renddel (a neoadjuváns, az adjuváns és a fenntartó terápia nem minősül külön kezelési rendnek).
7. Válasz értékelési kritériumonként legalább egy mérhető elváltozás szolid tumorokban (RECIST) 1.1, kivéve a csak csontból származó betegséget (azaz nem mérhető betegség RECIST 1.1-enként) legalább 1 radiológiai nem céllézióval.

8. Ha nem menopauzás vagy műtétileg steril, hajlandó gyakorolni az alábbi rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet legalább egy (partner) menstruációs cikluson keresztül a vizsgált gyógyszer beadása előtt és 3 hónapig:

   1. Valódi absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és megszokott életmódjával, az ellenkező nemhez tartozó szexuális kapcsolattól,
   2. Szexuális kapcsolat vazektomizált férfi/sterilizált női partnerrel,
   3. Hormonális női fogamzásgátló (orális, parenterális, intravaginális, beültethető vagy transzdermális) legalább 3 egymást követő hónapig a vizsgálati készítmény alkalmazása előtt (ha klinikailag nem ellenjavallt, például emlő-, petefészek- és méhnyálkahártyarák esetén),
   4. Méhen belüli fogamzásgátló eszköz használata.
9. A korábbi terápiával összefüggő nemkívánatos események (beleértve az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket, de az alopecia kivételével) ≤ 1. fokozatra CTCAE-nként, és ezekre a nemkívánatos eseményekre a beiratkozás időpontját megelőzően legalább 2 hétig nem került sor. Alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozatú mellékhatások, amelyek a vizsgáló megítélése alapján nem jelentenek biztonsági kockázatot, elfogadhatók.
10. Csak az 1. fázis: legalább 2 hét telt el a hormonterápia utolsó adagja óta.
11. Minimum > 2 hét vagy > 5 felezési idő (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés kezdete között a sugárterápia, kemoterápia vagy molekulárisan célzott szerek vagy tirozin-kináz inhibitorok utolsó dózisa óta; legalább > 3 hét a vizsgálati kezelés kezdetétől az immunterápia/monoklonális antitestek utolsó adagja óta; > 6 hét a vizsgálati kezelés kezdetétől a nitrozoureák, antitest-gyógyszer konjugátumok vagy radioaktív izotópok utolsó adagja óta.
12. A laboratóriumi értékek által mutatott megfelelő szervműködés.

13. Szövet- és/vagy vérminták:

    1. 1. fázis: Rendelkezésre álló archivális, formalinnal fixált, paraffinba ágyazott daganatszövetminta.

       Az archívumnak a következőnek kell lennie:

       • a legutóbbi korábbi szisztémás rákellenes kezelés progresszióját követően gyűjtöttük, OR
       • a korábbi kezelési vonalak mintái. Ha a beteg részt kíván venni a vizsgálatban, de nem akarja átadni a vér- és szövetmintákat a feltáró vizsgálathoz, a páciens a szponzor és az orvosi monitor megbeszélése és jóváhagyása után részt vehet.

    2. 2. fázis: Biomarker kritériumok: Hajlandó egy új biopszia alávetni, vagy rendelkezésre áll formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorszövetminta. Az archívumnak a következőnek kell lennie:

       • a legutóbbi korábbi szisztémás rákellenes kezelés progresszióját követően gyűjtöttük, OR
       • az előző kezelési vonalak előtt gyűjtött szövetminták, VAGY, ha a biopszia nem lehetséges, és az archív szövet nem áll rendelkezésre:
       • Vérmintát kell venni a biomarker értékeléshez

14. Ha a beteg beleegyezik, hogy opcionálisan elő- és/vagy tanulmányozzon új tumorbiopsziát (amelyeket a vizsgáló értékelése alapján lehet biopsziával venni), és a szövetet átadja a biomarker analízishez, aláírt, tájékozott beleegyezése szükséges a biopsziához. A biopsziához kapott szövetet előzetesen nem szabad besugározni. A biopszia és az ABN401 első beadása között a beteg nem kaphat szisztémás daganatellenes terápiát.

    Eszkalációhoz minden dóziseszkalációs kohorsznak meg kell próbálnia legalább 1 olyan beteget bevonni, aki beleegyezik a biopsziákba. Kivételt képez az új tumorbiopszia követelménye alól dózisszintenként legalább egy betegnél, hogy ha az egyszeri dózisú kohorsz első betege nem járul hozzá új tumorbiopsziához, és a kohorsz nem bővül 3 vagy 6 betegre, ebben a kohorszban nem lesz szükség biopsziára. Megjegyzés: Az előkezelés során FFPE szövetmintákat (festetlen tárgylemezeket vagy blokkokat) vagy új fagyasztott szövetet lehet biztosítani a tumorelemzésekhez.

15. Képes és hajlandó betartani a protokollt és az abban foglalt korlátozásokat és értékeléseket.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi súlyos túlérzékenységi reakció az ABN401 bármely összetevőjére.

2. Előzetes terápia:

   1. 1. fázis: Kezelés több mint 4 sor korábbi szisztémás terápiával visszatérő/metasztatikus betegség esetén. Ha a beteget 4-nél több vonallal kezelték, de állapota a vizsgáló megítélése szerint alkalmas a vizsgálatban való részvételre, a beteget orvosi felügyelet mellett és a megbízó jóváhagyásával be lehet vonni a vizsgálatba,
   2. 2. fázis: Korábbi kezelés c-MET-gátlókkal vagy HGF-célzó terápia.

3. Genetikai elemzés:

   1. 1. fázis kiterjesztési kohorsz, a páciens daganatszövetének genetikai elemzéséből származó meglévő adatok, amelyek a c-MET-gátlókkal szembeni rezisztencia valószínűségének növekedését eredményezhetik, beleértve 1) EGFRi-t; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. 2. fázisú kiterjesztési csoportok: a páciens daganatszövetéből származó meglévő genetikai adatok, amelyek olyan ismert molekuláris elváltozásokat mutatnak, amelyek alkalmassá teszik a célzott terápiákra (például EGFR mutációk, ALK átrendeződések, KRAS mutáció, ROS1 transzlokáció, BRAF mutáció, RET elváltozás és NTRK fúzió, stb.).
4. Krónikus gyulladásos májbetegség. Bármilyen máj- vagy epeúti patológia anamnézisében vagy klinikai bizonyítékai, beleértve a cirrózist, fertőző betegséget, gyulladásos állapotokat, steatosist vagy cholangitist (beleértve a felszálló cholangitist, primer szklerotizáló cholangitist, elzáródást, perforációt, epeúti sipolyt, Oddi sphincterének görcsét, epecisztát epeúti atresia).
5. Korábbi szerv- vagy őssejt-transzplantáció.

6. HIV, HTLV-1, hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) ismert aktív fertőzése:

   1. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C szerepel, megengedett, ha a HBV DNS vagy HCV RNS nem mutatható ki,
   2. Aktív fertőzés humán immundeficiencia vírussal (HIV) és CD4+ T-sejtszám <350/μl. Olyan betegek, akik legalább négy hétig nem részesültek ART-ban, és akiknél kimutatható HIV-vírusterhelés.
7. Tünetekkel járó ascites vagy pleurális folyadékgyülem, kivéve, ha klinikailag stabil legalább két hétig ezen állapotok kezelését követően (beleértve a terápiás thoraco- vagy paracentesist is).
8. Ismert aktív központi idegrendszeri daganat vagy metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 4 hétig, nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és a vizsgálat első adagja előtt legalább 15 napig nem szedik a szteroidokat. drog.
9. Haematológiai rosszindulatú daganat, rosszindulatú elsődleges agydaganat vagy második rosszindulatú primer szolid daganat (a vizsgálat tárgyát képezőn kívül) ismert anamnézisében, kivéve, ha a beteg potenciálisan gyógyító terápián esett át anélkül, hogy az adott betegségre 3 éven keresztül utaltak volna. Megjegyzés: A betegségre utaló jelek hiányának 3 évre vonatkozó időigénye nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél nem melanómás bőrrák, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rák sikeres végleges reszekciója esett át.
10. Terápiát igénylő aktív fertőzés. Mindazonáltal, a vizsgálatot végző személy megítélése alapján a kisebb fertőzésekben szenvedő alanyok, ahol szájon át szedhető antibiotikum szükséges (pl. húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés stb.).
11. Szisztémás kortikoszteroidok > 10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű gyógyszer alkalmazása 30 napon belül, vagy egyéb immunszuppresszív szerek alkalmazása 30 napon belül a gyógyszer első beadását megelőzően.
12. Vizsgálati készítményt kapott vagy vizsgálati eszközzel kezelték az első gyógyszerbeadást megelőző 30 napon belül.
13. Kapott: sugárterápiát, kemoterápiát vagy molekulárisan célzott szereket vagy tirozin-kináz inhibitorokat a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb); immunterápia/monoklonális antitestek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 héten belül; nitrozoureák, antitest-gyógyszer konjugátumok vagy radioaktív izotópok a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 héten belül; 7 napos kimosás megengedett palliatív sugárzás esetén (pl. korlátozott terület, ≤ 14 napos sugárterápia) a nem központi idegrendszeri elváltozásokhoz.
14. Bármely olyan műtéti vagy egészségügyi állapot előzménye vagy klinikai bizonyítéka, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a vizsgálat eredményeit, vagy további kockázatot jelent a részvételben, például gyorsan progresszív vagy kontrollálatlan betegség, amely jelentős szervrendszert érint – vaszkuláris, szív, tüdő, gyomor-bélrendszeri, nőgyógyászati, hematológiai, neurológiai, daganatos, vese-, endokrin-, autoimmun- vagy immunhiányos, vagy klinikailag jelentős aktív pszichiátriai vagy abúzus rendellenességek.
15. Bármilyen tiltott kábítószer rendszeres használója (beleértve a "rekreációs használatot"), vagy a közelmúltban (az elmúlt évben) kábítószerrel (beleértve az alkoholt is) visszaélt.
16. Terhes vagy szoptat, vagy azt várják, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket szülnek.
17. Betegek, akiknél a korrigált QT-intervallum (a Fridericia-féle korrekciós képlet alapján) (QTcF) >470 msec (nők) és >450 msec (férfiak).