At evaluere sikkerheden, farmakokinetik, farmakodynamik og antitumoraktivitet af ABN401 hos patienter med avancerede solide tumorer og ikke-småcellet lungekræft med c-MET-dysregulering

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer.
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år eller udpeget myndighedsalder i henhold til de regulerende myndigheder, alt efter hvad der er højest.
3. Kropsvægt ≥ 40 kg og ≤ 110 kg.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS), 0 eller 1.

5. Diagnose:

   1. For fase 1-dosiseskalering skal have:

      • Histologisk eller cytologisk diagnose af melanom eller enhver form for karcinom eller sarkom,
      • Refraktær metastatisk sygdom eller refraktær lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for lokal terapi,
      • Metastatisk bryst- eller prostatacancer kan have en knoglesygdom.
   2. Til fase 1-udvidelsen (pilotudvidelse) skal patienter have NSCLC med c-MET-overekspression, MET-amplifikation eller MET-exon 14-spring ved lokal biomarkørvurdering som defineret i undersøgelsesprotokol. Antallet af patienter med kun c-MET-overekspression er begrænset til 50 % af de tilmeldte patienter i den doseringskohorte inklusive eskalering og forlængelse.
   3. For fase 2, skal have histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC med mistanke om MET exon 14 springing ved lokal biomarkør vurdering og bekræftet MET exon 14 springing ved central biomarkør vurdering som defineret i undersøgelsesprotokol.

6. Progressiv sygdom:

   1. Fase 1: Progressiv sygdom på etableret standard medicinsk anti-cancer terapi for hans/hendes tumortype eller intolerant over for en sådan terapi, eller efter investigators mening anses for ikke at være berettiget til en bestemt form for standard terapi af medicinske grunde.
   2. Fase 2: Progressiv sygdom efter standardbehandlingsbehandlinger med ikke mere end 2 tidligere behandlingsregimer (neoadjuverende, adjuverende og vedligeholdelsesbehandlinger kvalificerer ikke som separate behandlingsregimer).
7. Mindst én målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1, med undtagelse af knoglesygdom (dvs. ikke-målbar sygdom pr. RECIST 1.1) med mindst 1 radiologisk ikke-mål-læsion.

8. Hvis den ikke er i overgangsalderen eller kirurgisk steril, villig til at praktisere mindst én af følgende yderst effektive præventionsmetoder i mindst en (partners) menstruationscyklus før og i 3 måneder efter administration af studiemedicin:

   1. Ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil, fra samleje med et medlem af det modsatte køn,
   2. Seksuelt samleje med vasektomiseret mandlig/steriliseret kvindelig partner,
   3. Hormonal svangerskabsforebyggelse til kvinder (oral, parenteral, intravaginal, implanterbar eller transdermal) i mindst 3 på hinanden følgende måneder før administration af forsøgsproduktet (når det ikke er klinisk kontraindiceret som ved bryst-, ovarie- og endometriecancer),
   4. Brug af en intrauterin præventionsanordning.
9. Forløsning af tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger (inklusive immunrelaterede bivirkninger, men eksklusive alopeci) til ≤ grad 1 pr. CTCAE, og ingen behandling for disse bivirkninger i mindst 2 uger før indskrivningstidspunktet. Alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller andre Grad ≤ 2 AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, er acceptable.
10. Kun fase 1: minimum 2 uger siden sidste dosis hormonbehandling.
11. Minimum > 2 uger eller > 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) mellem starten af ​​undersøgelsesbehandlingen siden sidste dosis strålebehandling, kemoterapi eller molekylært målrettede midler eller tyrosinkinasehæmmere; minimum > 3 uger efter start af undersøgelsesbehandling siden sidste dosis immunterapi/monoklonale antistoffer; > 6 uger efter start af undersøgelsesbehandling siden sidste dosis nitrosourea, antistof-lægemiddelkonjugater eller radioaktive isotoper.
12. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af laboratorieværdierne.

13. Vævs- og/eller blodprøver:

    1. Fase 1: Tilgængelig arkivformalinfikseret, paraffinindlejret tumorvævsprøve.

       Arkivvævet skal være:

       • indsamlet efter progression fra den seneste tidligere systemiske anti-cancer behandling, ELLER
       • prøverne fra tidligere behandlingslinjer. Hvis patienten ønsker at deltage i undersøgelsen, men ikke ønsker at give blod- og vævsprøver til den eksplorative undersøgelse, kan patienten muligvis deltage efter diskussion og godkendelse af sponsor og den medicinske monitor.

    2. Fase 2: Biomarkørkriterier: Villig til at gennemgå en ny biopsi eller have tilgængelig arkivformalinfikseret, paraffinindlejret tumorvævsprøve. Arkivvævet skal være:

       • indsamlet efter progression fra den seneste tidligere systemiske anti-cancer behandling, ELLER
       • vævsprøver indsamlet før tidligere behandlingslinjer, ELLER, hvis biopsi ikke er mulig, og arkivvæv ikke er tilgængeligt:
       • Skal gennemgå en blodprøve til biomarkørvurdering

14. Hvis patienten accepterer valgfri præ- og/eller undersøgelse af nye tumorbiopsier (der kan biopsieres baseret på investigators vurdering) og at levere vævet til biomarkøranalyse, kræves et underskrevet informeret samtykke til biopsien. Væv opnået til biopsien må ikke tidligere bestråles. Ingen systemisk antineoplastisk behandling må modtages af patienten mellem tidspunktet for biopsien og den første administration af ABN401.

    For eskalering skal hver dosiseskaleringskohorte forsøge at indskrive mindst 1 patient, der accepterer biopsier. En undtagelse fra kravet om ny tumorbiopsi hos mindst én patient pr. dosisniveau er, at hvis den første patient i en enkeltdosiskohorte ikke giver samtykke til en ny tumorbiopsi, og kohorten ikke udvides til 3 eller 6 patienter, biopsi vil ikke være påkrævet i denne kohorte. Bemærk: Under forbehandling kan FFPE-vævsprøver (ufarvede objektglas eller blokke) eller nyt frosset væv leveres til tumoranalyser.

15. I stand til og villig til at overholde protokollen og begrænsningerne og vurderingerne heri.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion over for enhver komponent i ABN401.

2. Tidligere terapi:

   1. Fase 1: Behandling med mere end 4 linjers tidligere systemisk terapi for recidiverende/metastatisk sygdom. Hvis patienten blev behandlet med mere end 4 linjer, men hans/hendes tilstand er berettiget til at deltage i forsøget efter investigatorens vurdering, kan patienten muligvis tilmeldes forsøget under den medicinske monitor og sponsorens godkendelse,
   2. Fase 2: Tidligere behandling med c-MET-hæmmere eller HGF-targeting-terapi.

3. Genetisk analyse:

   1. Fase 1 Extension Cohort, eksisterende data ved genetisk analyse af patientens tumorvæv, der kan resultere i en øget sandsynlighed for at være resistent over for c-MET-hæmmere, herunder 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Fase 2 ekspansionskohorter: eksisterende genetiske data fra patientens tumorvæv, der viser kendte molekylære ændringer, som ville gøre dem egnede til målrettede terapier (såsom EGFR-mutationer, ALK-omlejringer, KRAS-mutation, ROS1-translokation, BRAF-mutation, RET-ændring og NTRK-fusion, etc.).
4. Kronisk inflammatorisk levertilstand. Anamnese eller kliniske beviser for enhver lever- eller galdepatologi, herunder skrumpelever, infektionssygdom, inflammatoriske tilstande, steatose eller cholangitis (inklusive ascenderende cholangitis, primær skleroserende cholangitis, obstruktion, perforation, fistel i galdevejene, spasmer i sphincter of Oddi eller galdecyster galdeatresi).
5. Tidligere organ- eller stamcelletransplantation.

6. Kendt aktiv infektion med HIV, HTLV-1, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV):

   1. Patienter med en historie med hepatitis B eller C er tilladt, hvis HBV-DNA eller HCV-RNA ikke kan påvises,
   2. Aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV) og CD4+ T-celletal <350/μL. Patienter, der ikke har været på etableret ART i mindst fire uger og har en påviselig HIV-virusmængde.
7. Symptomatisk ascites eller pleural effusion, medmindre den er klinisk stabil i mindst to uger efter behandling for disse tilstande (inklusive terapeutisk thoraco- eller paracentese).
8. Kendt aktiv CNS primær tumor eller metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er ude af steroider i mindst 15 dage før første dosis af undersøgelsen medicin.
9. Kendt anamnese med en hæmatologisk malignitet, malign primær hjernetumor eller en anden malign primær solid tumor (bortset fra den undersøgte), medmindre patienten har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på den pågældende sygdom i 3 år. Bemærk: Tidskravet for ingen tegn på sygdom i 3 år gælder ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af ikke-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer.
10. Aktiv infektion, der kræver behandling. Personer med mindre infektioner, hvor oral antibiotika kræves, (f.eks. urinvejsinfektion, øvre luftvejsinfektion osv.) kunne dog være berettiget baseret på efterforskerens vurdering.
11. Anvendelse af systemiske kortikosteroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 30 dage eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 30 dage før første lægemiddeladministration.
12. Modtaget et forsøgsprodukt eller blevet behandlet med et forsøgsudstyr inden for 30 dage før første lægemiddeladministration.
13. Har modtaget: strålebehandling, kemoterapi eller molekylært målrettede midler eller tyrosinkinasehæmmere inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter starten af ​​studiebehandlingen; immunterapi/monoklonale antistoffer inden for 3 uger efter starten af ​​studiebehandlingen; nitrosourea, antistof-lægemiddelkonjugater eller radioaktive isotoper inden for 6 uger efter starten af ​​studiebehandlingen; 7-dages udvaskning er tilladt for palliativ stråling (dvs. begrænset felt, ≤ 14-dages strålebehandlingsforløb) til ikke-CNS-læsioner.
14. Anamnese eller kliniske beviser for enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som investigator vurderer som sandsynligt vil forstyrre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage, f. gastrointestinale, gynækologiske, hæmatologiske, neurologiske, neoplastiske, renale, endokrine, autoimmune eller en immundefekt eller klinisk signifikante aktive psykiatriske eller misbrugslidelser.
15. Er en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller har haft en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol).
16. Gravid eller ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
17. Patienter med et korrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias korrektionsformel) (QTcF) på >470 msek (kvinder) og >450 msek (mænd).