Vyhodnotit bezpečnost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a protinádorovou aktivitu ABN401 u pacientů s pokročilými solidními nádory a nemalobuněčným karcinomem plic s dysregulací c-MET

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli screeningovými postupy specifickými pro studii.
2. Muž nebo žena ≥ 18 let nebo určený věk plnoletosti podle regulačních orgánů, podle toho, která hodnota je vyšší.
3. Tělesná hmotnost ≥ 40 kg a ≤ 110 kg.
4. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 nebo 1.

5. Diagnóza:

   1. Pro fázi 1 eskalace dávky musí mít:

      • histologická nebo cytologická diagnóza melanomu nebo jakéhokoli typu karcinomu nebo sarkomu,
      • Refrakterní metastatické onemocnění nebo refrakterní lokálně pokročilé onemocnění, které není vhodné pro lokální léčbu,
      • Metastatický karcinom prsu nebo prostaty může mít pouze onemocnění kostí.
   2. Pro rozšíření fáze 1 (pilotní expanze) musí mít pacienti NSCLC s nadměrnou expresí c-MET, amplifikací MET nebo přeskočením exonu 14 MET na základě hodnocení lokálního biomarkeru, jak je definováno v protokolu studie. Počet pacientů pouze s nadměrnou expresí c-MET je omezen na 50 % pacientů zařazených do této dávkové kohorty včetně eskalace a prodloužení.
   3. Pro fázi 2 musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC s podezřením na přeskočení MET exonu 14 pomocí hodnocení lokálního biomarkeru a potvrzeného přeskočení MET exonu 14 pomocí hodnocení centrálního biomarkeru, jak je definováno v protokolu studie.

6. Progresivní onemocnění:

   1. Fáze 1: Progresivní onemocnění při zavedené standardní lékařské protinádorové terapii pro jeho/její typ nádoru nebo netolerující takovou terapii, nebo podle názoru zkoušejícího považováno za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie z lékařských důvodů.
   2. Fáze 2: Progresivní onemocnění po standardních léčebných režimech s ne více než 2 předchozími léčebnými režimy (neoadjuvantní, adjuvantní a udržovací terapie se nekvalifikují jako samostatné léčebné režimy).
7. Alespoň jedna měřitelná léze na hodnotící kritérium odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, s výjimkou onemocnění pouze kostí (tj. neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1) s alespoň 1 radiologickou necílovou lézí.

8. Pokud není menopauzální nebo chirurgicky sterilní, ochotný praktikovat alespoň jednu z následujících vysoce účinných metod antikoncepce po dobu alespoň (partnerova) menstruačního cyklu před a 3 měsíce po podání studovaného léku:

   1. Skutečná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta, od pohlavního styku s příslušníkem opačného pohlaví,
   2. Pohlavní styk s vasektomií muže/sterilizované partnerky,
   3. Hormonální ženská antikoncepce (perorální, parenterální, intravaginální, implantabilní nebo transdermální) po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích měsíců před podáním hodnoceného přípravku (pokud není klinicky kontraindikována jako u rakoviny prsu, vaječníků a endometria),
   4. Použití nitroděložního antikoncepčního tělíska.
9. Vyřešení AE souvisejících s předchozí terapií (včetně imunitně souvisejících AE, ale s výjimkou alopecie) na ≤ 1. stupeň na CTCAE a žádná léčba těchto AE alespoň 2 týdny před časem zařazení. Alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné nežádoucí účinky stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
10. Pouze fáze 1: minimálně 2 týdny od poslední dávky hormonální terapie.
11. Minimálně > 2 týdny nebo > 5 poločasů (podle toho, co je delší) mezi zahájením studijní léčby od poslední dávky radioterapie, chemoterapie nebo molekulárně cílených látek nebo inhibitorů tyrozinkinázy; minimálně > 3 týdny od zahájení studijní léčby od poslední dávky imunoterapie/monoklonálních protilátek; > 6 týdnů od zahájení studijní léčby od poslední dávky nitrosomočovin, konjugátů protilátka-lék nebo radioaktivních izotopů.
12. Přiměřená funkce orgánů podle laboratorních hodnot.

13. Vzorky tkání a/nebo krve:

    1. Fáze 1: Dostupné archivní vzorky nádorové tkáně fixované ve formalínu a zalité v parafínu.

       Archivní tkáň musí být:

       • odebrané po progresi z poslední předchozí systémové protinádorové léčby, OR
       • vzorky z předchozích linií léčby. Pokud se pacient chce zúčastnit studie, ale nechce poskytnout vzorky krve a tkáně pro průzkumnou studii, může se pacient zúčastnit po projednání a schválení sponzorem a lékařským monitorem.

    2. Fáze 2: Kritéria biomarkerů: Ochota podstoupit novou biopsii nebo mít k dispozici archivní vzorek nádorové tkáně fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu. Archivní tkáň musí být:

       • odebrané po progresi z poslední předchozí systémové protinádorové léčby, OR
       • vzorky tkáně odebrané před předchozími liniemi léčby NEBO, pokud biopsie není možná a archivní tkáň není k dispozici:
       • Musí podstoupit vzorek krve pro posouzení biomarkerů

14. Pokud pacient souhlasí s volitelnými předběžnými a/nebo studiemi nových biopsií nádoru (které lze provést biopsií na základě posouzení zkoušejícího) as poskytnutím tkáně pro analýzu biomarkerů, je vyžadován podepsaný informovaný souhlas s biopsií. Tkáň získaná pro biopsii nesmí být předem ozařována. Mezi biopsií a prvním podáním ABN401 nesmí pacient podstoupit žádnou systémovou antineoplastickou terapii.

    Pro eskalaci se každá kohorta s eskalací dávky musí pokusit zapsat alespoň 1 pacienta, který souhlasí s biopsií. Výjimkou z požadavku na novou biopsii nádoru u alespoň jednoho pacienta na dávku je, že pokud první pacient v kohortě s jednou dávkou nesouhlasí s novou biopsií nádoru a kohorta není rozšířena na 3 nebo 6 pacientů, biopsie nebude v této kohortě vyžadována. Poznámka: Během předléčení mohou být pro analýzy nádorů poskytnuty vzorky tkáně FFPE (neobarvená sklíčka nebo bloky) nebo nová zmrazená tkáň.

15. Schopný a ochotný dodržovat protokol a omezení a hodnocení v něm uvedená.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku ABN401.

2. Předchozí terapie:

   1. Fáze 1: Léčba více než 4 liniemi předchozí systémové léčby rekurentního/metastatického onemocnění. Pokud byl pacient léčen více než 4 liniemi, ale jeho/její stav je způsobilý k účasti ve studii podle úsudku zkoušejícího, pacient by mohl být schopen být zařazen do studie pod lékařským monitorem a se souhlasem zadavatele,
   2. Fáze 2: Předchozí léčba inhibitory c-MET nebo terapie cílená na HGF.

3. Genetická analýza:

   1. Fáze 1 Extension Cohort, existující údaje z genetické analýzy pacientovy nádorové tkáně, které mohou vést ke zvýšené pravděpodobnosti rezistence vůči inhibitorům c-MET, včetně 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFi; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Expanzní kohorty fáze 2: existující genetická data z nádorové tkáně pacienta vykazující známé molekulární změny, které by je učinily vhodnými pro cílené terapie (jako jsou mutace EGFR, přeuspořádání ALK, mutace KRAS, translokace ROS1, mutace BRAF, změna RET a fúze NTRK, atd.).
4. Chronický zánětlivý stav jater. Anamnéza nebo klinický důkaz jakékoli patologie jater nebo žlučových cest včetně cirhózy, infekčního onemocnění, zánětlivých stavů, steatózy nebo cholangitidy (včetně ascendentní cholangitidy, primární sklerotizující cholangitidy, obstrukce, perforace, píštěle žlučových cest, spasmu Oddiho svěrače, žlučové cysty nebo biliární atrézie).
5. Předchozí transplantace orgánu nebo kmenových buněk.

6. Známá aktivní infekce HIV, HTLV-1, virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV):

   1. Pacienti s hepatitidou B nebo C v anamnéze jsou povoleni, pokud jsou HBV DNA nebo HCV RNA nedetekovatelné,
   2. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a počet CD4+ T-buněk <350/μl. Pacienti, kteří nejsou na ART po dobu alespoň čtyř týdnů a mají detekovatelnou virovou zátěž HIV.
7. Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek, pokud nejsou klinicky stabilní po dobu alespoň dvou týdnů po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy).
8. Známý aktivní primární nádor nebo metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a jsou bez steroidů alespoň 15 dní před první dávkou studie lék.
9. Známá anamnéza hematologické malignity, maligního primárního mozkového nádoru nebo druhého maligního primárního solidního nádoru (jiného než studovaného), pokud pacient nepodstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek tohoto onemocnění po dobu 3 let. Poznámka: Požadavek na dobu 3 let bez průkazu onemocnění se nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci nemelanomového karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu.
10. Aktivní infekce vyžadující terapii. Nicméně subjekt s menšími infekcemi, kde jsou vyžadována perorální antibiotika (např. infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích atd.), by mohl být způsobilý na základě úsudku výzkumníka.
11. Použití systémových kortikosteroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 30 dnů nebo jiných imunosupresivních léků během 30 dnů před prvním podáním léku.
12. Během 30 dnů před prvním podáním léku jste obdrželi zkoumaný produkt nebo byli léčeni zkušebním zařízením.
13. dostával: radioterapii, chemoterapii nebo molekulárně cílená činidla nebo inhibitory tyrozinkinázy během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od začátku studijní léčby; imunoterapie/monoklonální protilátky do 3 týdnů od zahájení studijní léčby; nitrosomočoviny, konjugáty protilátka-lék nebo radioaktivní izotopy do 6 týdnů od začátku studijní léčby; U paliativního záření je povoleno 7denní vymývání (tj. omezené pole, ≤ 14denní radioterapie) na léze mimo CNS.
14. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně naruší výsledky studie nebo představuje další riziko při účasti, např. rychle progredující nebo nekontrolované onemocnění zahrnující hlavní orgánový systém – cévní, srdeční, plicní, gastrointestinální, gynekologické, hematologické, neurologické, neoplastické, renální, endokrinní, autoimunitní nebo imunodeficitní poruchy nebo klinicky významné aktivní psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužitím.
15. Je pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
16. Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie.
17. Pacienti s korigovaným QT intervalem (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) (QTcF) >470 ms (ženy) a >450 ms (muži).