Ocena bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności przeciwnowotworowej ABN401 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i niedrobnokomórkowym rakiem płuca z dysregulacją c-MET

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat lub wiek pełnoletności określony przez organy regulacyjne, w zależności od tego, który wiek jest wyższy.
3. Masa ciała ≥ 40 kg i ≤ 110 kg.
4. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 lub 1.

5. Diagnoza:

   1. Do eskalacji dawki w fazie 1 musi mieć:

      • diagnostyka histologiczna lub cytologiczna czerniaka lub każdego rodzaju raka lub mięsaka,
      • Oporna choroba z przerzutami lub oporna na leczenie miejscowo zaawansowana choroba, niepodlegająca leczeniu miejscowemu,
      • Rak piersi lub prostaty z przerzutami może mieć chorobę wyłącznie do kości.
   2. W przypadku przedłużenia fazy 1 (ekspansja pilotażowa) pacjenci muszą mieć NSCLC z nadekspresją c-MET, amplifikacją MET lub pominięciem eksonu 14 MET na podstawie oceny lokalnego biomarkera, jak określono w protokole badania. Liczba pacjentów z samą nadekspresją c-MET jest ograniczona do 50% włączonych pacjentów w tej kohorcie dawkowania, włączając eskalację i rozszerzenie.
   3. W fazie 2 musi mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego NSCLC z podejrzeniem pominięcia eksonu 14 MET na podstawie oceny lokalnego biomarkera i potwierdzonego pominięcia eksonu 14 MET na podstawie oceny biomarkera centralnego, jak określono w protokole badania.

6. Postępująca choroba:

   1. Faza 1: Postępująca choroba przy ustalonej standardowej medycznej terapii przeciwnowotworowej dla jego/jej typu guza lub nietolerancja takiej terapii lub w opinii badacza uznana za niekwalifikującą się do określonej formy standardowej terapii ze względów medycznych.
   2. Faza 2: Postępująca choroba po standardowym leczeniu z nie więcej niż 2 wcześniejszymi schematami leczenia (terapie neoadiuwantowe, adjuwantowe i podtrzymujące nie kwalifikują się jako oddzielne schematy leczenia).
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, z wyjątkiem choroby obejmującej wyłącznie kości (tj. choroby niemierzalnej zgodnie z RECIST 1.1) z co najmniej 1 zmianą radiologiczną niebędącą celem.

8. Jeśli nie jest w okresie menopauzy lub nie ma sterylności chirurgicznej, jest chętna do praktykowania co najmniej jednej z następujących wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez co najmniej cykl menstruacyjny (partnerki) przed i przez 3 miesiące po podaniu badanego leku:

   1. Prawdziwa abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia pacjenta, od współżycia z osobą przeciwnej płci,
   2. Współżycie seksualne z partnerką po wazektomii/wysterylizowaną partnerką,
   3. hormonalne środki antykoncepcyjne dla kobiet (doustne, pozajelitowe, dopochwowe, wszczepialne lub przezskórne) przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed podaniem badanego produktu (jeśli nie ma przeciwwskazań klinicznych, jak w raku piersi, jajnika i endometrium),
   4. Stosowanie wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej.
9. Ustąpienie AE związanych z wcześniejszą terapią (w tym AE pochodzenia immunologicznego, ale z wyłączeniem łysienia) do stopnia ≤ 1 według CTCAE i brak leczenia tych AE przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem. Dopuszczalne jest łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza.
10. Tylko faza 1: minimum 2 tygodnie od ostatniej dawki terapii hormonalnej.
11. Co najmniej > 2 tygodnie lub > 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) między rozpoczęciem badanego leczenia a ostatnią dawką radioterapii, chemioterapii lub środków ukierunkowanych molekularnie lub inhibitorów kinazy tyrozynowej; minimum > 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania od ostatniej dawki immunoterapii/przeciwciał monoklonalnych; > 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania od ostatniej dawki nitrozomocznika, koniugatów przeciwciało-lek lub izotopów promieniotwórczych.
12. Odpowiednia funkcja narządów, jak wskazują wartości laboratoryjne.

13. Próbki tkanek i/lub krwi:

    1. Faza 1: Dostępna archiwalna próbka tkanki nowotworowej utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie.

       Tkanka archiwalna musi być:

       • zebrane po progresji z ostatniego wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego, LUB
       • próbki z poprzednich linii leczenia. Jeśli pacjent chce wziąć udział w badaniu, ale nie chce oddać próbek krwi i tkanek do badania rozpoznawczego, może wziąć w nim udział po omówieniu i zatwierdzeniu przez sponsora i monitora medycznego.

    2. Faza 2: Biomarker Kryteria: Chęć poddania się nowej biopsji lub dysponowania archiwalnymi próbkami tkanki guza utrwalonymi w formalinie i zatopionymi w parafinie. Tkanka archiwalna musi być:

       • zebrane po progresji z ostatniego wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego, LUB
       • wycinki tkanek pobrane przed poprzednimi liniami leczenia, LUB jeśli wykonanie biopsji nie jest możliwe, a archiwalna tkanka jest niedostępna:
       • Musi przejść próbkę krwi do oceny biomarkerów

14. Jeśli pacjent zgodzi się na opcjonalną biopsję wstępną i/lub badanie nowych biopsji guza (które można wykonać na podstawie oceny badacza) oraz na dostarczenie tkanki do analizy biomarkerów, wymagana jest podpisana świadoma zgoda na biopsję. Tkanka pobrana do biopsji nie może być wcześniej naświetlana. Od czasu wykonania biopsji do pierwszego podania ABN401 pacjent nie może otrzymać ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.

    W przypadku eskalacji każda kohorta eskalacji dawki musi spróbować zarejestrować co najmniej 1 pacjenta, który zgodzi się na biopsje. Wyjątkiem od wymogu nowej biopsji guza u co najmniej jednego pacjenta na poziom dawki jest sytuacja, w której pierwszy pacjent w kohorcie z pojedynczą dawką nie wyrazi zgody na nową biopsję guza, a kohorta nie zostanie rozszerzona do 3 lub 6 pacjentów, biopsja nie będzie wymagana w tej kohorcie. Uwaga: Podczas leczenia wstępnego próbki tkanek FFPE (niewybarwione szkiełka lub bloczki) lub nowa zamrożona tkanka mogą być dostarczone do analizy guza.

15. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu oraz zawartych w nim ograniczeń i ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na którykolwiek składnik ABN401.

2. Wcześniejsza terapia:

   1. Faza 1: Leczenie więcej niż 4 liniami wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej choroby nawracającej/przerzutowej. Jeżeli pacjent był leczony więcej niż 4 liniami, ale jego stan w ocenie badacza kwalifikuje do udziału w badaniu, pacjent może zostać włączony do badania pod nadzorem medycznym i za zgodą sponsora,
   2. Faza 2: Wcześniejsze leczenie inhibitorami c-MET lub terapia ukierunkowana na HGF.

3. Analiza genetyczna:

   1. Kohorta rozszerzona fazy 1, istniejące dane z analizy genetycznej tkanki nowotworowej pacjenta, która może skutkować zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia oporności na inhibitory c-MET, w tym 1) EGFRi; 2) ALKI; 3) ROSi; 4) BRAF; 5) NTRKi; 6) RETI,
   2. Kohorty ekspansji fazy 2: istniejące dane genetyczne z tkanki nowotworowej pacjenta wykazujące znane zmiany molekularne, które kwalifikowałyby ich do terapii celowanych (takie jak mutacje EGFR, rearanżacje ALK, mutacja KRAS, translokacja ROS1, mutacja BRAF, zmiana RET i fuzja NTRK, itp.).
4. Przewlekły stan zapalny wątroby. Historia lub dowody kliniczne jakiejkolwiek patologii wątroby lub dróg żółciowych, w tym marskości, choroby zakaźnej, stanów zapalnych, stłuszczenia lub zapalenia dróg żółciowych (w tym wstępującego zapalenia dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, niedrożności, perforacji, przetoki dróg żółciowych, skurczu zwieracza Oddiego, torbieli żółciowej lub Atrezja dróg żółciowych).
5. Przebyty przeszczep narządu lub komórek macierzystych.

6. Znane czynne zakażenie wirusem HIV, HTLV-1, wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

   1. Pacjenci z przebytym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C są dopuszczani, jeśli DNA HBV lub HCV RNA są niewykrywalne,
   2. Aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i liczba limfocytów T CD4+ <350/μl. Pacjenci, którzy nie stosują ustalonej ART przez co najmniej cztery tygodnie i mają wykrywalne miano wirusa HIV.
7. Objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy, chyba że stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej dwa tygodnie po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej torako- lub paracentezy).
8. Znany aktywny pierwotny guz OUN lub przerzuty i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie przyjmują sterydów przez co najmniej 15 dni przed pierwszą dawką badanego leku lek.
9. Znana historia nowotworu hematologicznego, złośliwego pierwotnego guza mózgu lub drugiego złośliwego pierwotnego guza litego (innego niż badany), chyba że pacjent był poddawany terapii potencjalnie leczniczej bez objawów tej choroby przez 3 lata. Uwaga: Wymóg braku objawów choroby przez 3 lata nie dotyczy pacjentów, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
10. Aktywna infekcja wymagająca leczenia. Jednak pacjent z niewielkimi infekcjami wymagającymi doustnego antybiotyku (np. infekcja dróg moczowych, infekcja górnych dróg oddechowych itp.) może się kwalifikować na podstawie oceny badacza.
11. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 30 dni lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku.
12. Otrzymał badany produkt lub był leczony eksperymentalnym urządzeniem w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku.
13. otrzymywał: radioterapię, chemioterapię lub środki ukierunkowane molekularnie lub inhibitory kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; immunoterapia/przeciwciała monoklonalne w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; nitrozomoczniki, koniugaty przeciwciało-lek lub izotopy promieniotwórcze w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; W przypadku radioterapii paliatywnej (tj. ograniczone pole, ≤ 14-dniowy cykl radioterapii) do zmian poza OUN.
14. Historia lub dowody kliniczne jakiegokolwiek schorzenia chirurgicznego lub medycznego, które zdaniem badacza może wpływać na wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko w uczestnictwie, np. żołądkowo-jelitowe, ginekologiczne, hematologiczne, neurologiczne, nowotworowe, nerkowe, endokrynologiczne, autoimmunologiczne lub niedobory odporności, lub klinicznie istotne aktywne zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem.
15. Jest regularnym użytkownikiem (w tym „rekreacyjnym”) jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub w niedawnej historii (w ciągu ostatniego roku) nadużywał substancji (w tym alkoholu).
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
17. Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (przy użyciu wzoru Fridericii) (QTcF) >470 ms (kobiety) i >450 ms (mężczyźni).