Om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoractiviteit van ABN401 te evalueren bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren en niet-kleincellige longkanker met c-MET-dysregulatie

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures.
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar of meerderjarigheid volgens de regelgevende instanties, afhankelijk van welke van de twee hoger is.
3. Lichaamsgewicht ≥ 40 kg en ≤ 110 kg.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS), 0 of 1.

5. Diagnose:

   1. Voor de fase 1-dosisescalatie moet u beschikken over:

      • Histologische of cytologische diagnose van melanoom of elk type carcinoom of sarcoom,
      • Refractaire metastatische ziekte, of refractaire lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor lokale therapie,
      • Gemetastaseerde borst- of prostaatkanker kan een botziekte hebben.
   2. Voor de fase 1-uitbreiding (pilotuitbreiding) moeten patiënten NSCLC hebben met c-MET-overexpressie, MET-amplificatie of MET-exon 14-skiping door lokale biomarkerbeoordeling zoals gedefinieerd in het onderzoeksprotocol. Het aantal patiënten met alleen c-MET-overexpressie is beperkt tot 50% van de ingeschreven patiënten in dat doseringscohort, inclusief escalatie en verlenging.
   3. Moet voor fase 2 histologisch of cytologisch bevestigde NSCLC hebben met vermoedelijke overslaan van MET exon 14 door lokale biomarkerbeoordeling en bevestigde MET exon 14 overslaan door centrale biomarkerbeoordeling zoals gedefinieerd in het onderzoeksprotocol.

6. Progressieve ziekte:

   1. Fase 1: Progressieve ziekte op gevestigde standaard medische antikankertherapie voor zijn/haar tumortype of intolerant voor dergelijke therapie, of naar de mening van de onderzoeker niet in aanmerking komend voor een bepaalde vorm van standaardtherapie op medische gronden.
   2. Fase 2: progressieve ziekte na standaardbehandelingen met niet meer dan 2 eerdere behandelingsregimes (neoadjuvante, adjuvante en onderhoudstherapieën komen niet in aanmerking als afzonderlijke behandelingsregimes).
7. Ten minste één meetbare laesie per responsevaluatiecriterium bij solide tumoren (RECIST) 1.1, met uitzondering van botziekte (d.w.z. niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1) met ten minste één radiologische niet-doellaesie.

8. Indien niet menopauzaal of chirurgisch steriel, bereid om ten minste een van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen gedurende ten minste de menstruatiecyclus van een (partner) vóór en gedurende 3 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt, van geslachtsgemeenschap met iemand van het andere geslacht,
   2. Geslachtsgemeenschap met gesteriliseerde mannelijke/gesteriliseerde vrouwelijke partner,
   3. Hormonaal anticonceptiemiddel voor vrouwen (oraal, parenteraal, intravaginaal, implanteerbaar of transdermaal) gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct (indien niet klinisch gecontra-indiceerd zoals bij borst-, eierstok- en endometriumkanker),
   4. Gebruik van een intra-uterien anticonceptiemiddel.
9. Verdwijning van aan eerdere therapie gerelateerde bijwerkingen (inclusief immuungerelateerde bijwerkingen maar exclusief alopecia) tot ≤ graad 1 per CTCAE, en geen behandeling voor deze bijwerkingen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het tijdstip van inschrijving. Alopecia, sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn aanvaardbaar.
10. Alleen fase 1: minimaal 2 weken sinds de laatste dosis hormoontherapie.
11. Minimaal > 2 weken of > 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) tussen de start van de studiebehandeling sinds de laatste dosis radiotherapie, chemotherapie of moleculair gerichte middelen of tyrosinekinaseremmers; minimaal > 3 weken na de start van de studiebehandeling sinds de laatste dosis immunotherapie/monoklonale antilichamen; > 6 weken na het begin van de studiebehandeling sinds de laatste dosis nitrosourea, antilichaam-geneesmiddelconjugaten of radioactieve isotopen.
12. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de laboratoriumwaarden.

13. Weefsel- en/of bloedmonsters:

    1. Fase 1: beschikbaar gearchiveerd formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefselmonster.

       Het archiefweefsel moet zijn:

       • verzameld na progressie van de meest recente eerdere systemische behandeling tegen kanker, OF
       • de monsters van eerdere behandelingslijnen. Als de patiënt wil deelnemen aan het onderzoek, maar geen bloed- en weefselmonsters wil geven voor het verkennend onderzoek, kan de patiënt mogelijk deelnemen na overleg en goedkeuring van de sponsor en de medische monitor.

    2. Fase 2: Biomarker Criteria: bereidheid om een ​​nieuwe biopsie te ondergaan of beschikken over een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefselmonster uit het archief. Het archiefweefsel moet zijn:

       • verzameld na progressie van de meest recente eerdere systemische behandeling tegen kanker, OF
       • weefselmonsters genomen voorafgaand aan eerdere behandelingslijnen, OF, als biopsie niet mogelijk is en archiefweefsel niet beschikbaar is:
       • Moet een bloedmonster ondergaan voor beoordeling van biomarkers

14. Als de patiënt akkoord gaat met optionele pre- en/of studie van nieuwe tumorbiopten (die kunnen worden gebiopteerd op basis van de beoordeling van de onderzoeker) en om het weefsel te verstrekken voor biomarkeranalyse, is een ondertekende geïnformeerde toestemming voor de biopsie vereist. Weefsel verkregen voor de biopsie mag niet eerder zijn bestraald. De patiënt mag geen systemische antineoplastische therapie krijgen tussen het moment van de biopsie en de eerste toediening van ABN401.

    Voor escalatie moet elk dosisescalatiecohort proberen om ten minste 1 patiënt in te schrijven die instemt met biopsieën. Een uitzondering op de vereiste voor een nieuwe tumorbiopsie bij ten minste één patiënt per dosisniveau is dat als de eerste patiënt in een enkelvoudig dosiscohort niet instemt met een nieuwe tumorbiopsie en het cohort niet wordt uitgebreid tot 3 of 6 patiënten, een biopsie is niet vereist in dat cohort. Opmerking: Tijdens de voorbehandeling kunnen FFPE-weefselmonsters (ongekleurde objectglaasjes of blokken) of nieuw ingevroren weefsel worden verstrekt voor tumoranalyse.

15. In staat en bereid om te voldoen aan het protocol en de beperkingen en beoordelingen daarin.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op een van de componenten van ABN401.

2. Voorafgaande therapie:

   1. Fase 1: Behandeling met meer dan 4 lijnen van eerdere systemische therapie voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte. Als de patiënt met meer dan 4 lijnen is behandeld, maar zijn/haar toestand naar het oordeel van de onderzoeker in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, kan de patiënt mogelijk worden opgenomen in het onderzoek onder de medische monitor en met goedkeuring van de sponsor.
   2. Fase 2: Eerdere behandeling met c-MET-remmers of HGF-gerichte therapie.

3. Genetische analyse:

   1. Fase 1-extensiecohort, bestaande gegevens door genetische analyse van het tumorweefsel van de patiënt die kunnen resulteren in een verhoogde kans op resistent zijn tegen c-MET-remmers, waaronder 1) EGFRi; 2) ALKi; 3) ROSi; 4) BRAFI; 5) NTRKi; 6) RETi,
   2. Fase 2 uitbreidingscohorten: bestaande genetische gegevens van het tumorweefsel van de patiënt die bekende moleculaire veranderingen laten zien waardoor ze in aanmerking komen voor gerichte therapieën (zoals EGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen, KRAS-mutatie, ROS1-translocatie, BRAF-mutatie, RET-verandering en NTRK-fusie, enz.).
4. Chronische inflammatoire leveraandoening. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van enige lever- of galpathologie waaronder cirrose, infectieziekte, ontstekingsaandoeningen, steatose of cholangitis (waaronder stijgende cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, obstructie, perforatie, fistel van de galwegen, spasme van de sfincter van Oddi, galcyste of galgangatresie).
5. Eerdere orgaan- of stamceltransplantatie.

6. Bekende actieve infectie met HIV, HTLV-1, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV):

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B of C zijn toegestaan ​​als HBV-DNA of HCV-RNA niet detecteerbaar zijn,
   2. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en aantal CD4+ T-cellen <350/μl. Patiënten die gedurende ten minste vier weken geen gevestigde ART gebruiken en een detecteerbare hiv-virale lading hebben.
7. Symptomatische ascites of pleurale effusie, tenzij klinisch stabiel gedurende ten minste twee weken na behandeling van deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese).
8. Bekende actieve CZS primaire tumor of metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 15 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek. medicijn.
9. Bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, kwaadaardige primaire hersentumor of van een tweede kwaadaardige primaire solide tumor (anders dan die in studie), tenzij de patiënt gedurende 3 jaar potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van die ziekte. Opmerking: de tijdsvereiste voor geen bewijs van ziekte gedurende 3 jaar is niet van toepassing op patiënten die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van niet-melanome huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers.
10. Actieve infectie die therapie vereist. Proefpersonen met lichte infecties waarvoor orale antibiotica vereist zijn (bijv. urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, enz.) kunnen echter in aanmerking komen op basis van het oordeel van de onderzoeker.
11. Gebruik van systemische corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 30 dagen of andere immunosuppressiva binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel.
12. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste medicijntoediening een onderzoeksproduct ontvangen of behandeld zijn met een onderzoeksapparaat.
13. Heeft ontvangen: radiotherapie, chemotherapie, of moleculair gerichte middelen of tyrosinekinaseremmers binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vanaf het begin van de studiebehandeling; immunotherapie/monoklonale antilichamen binnen 3 weken na aanvang van de studiebehandeling; nitrosourea, conjugaten van antilichamen en geneesmiddelen of radioactieve isotopen binnen 6 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling; 7 dagen wash-out is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (d.w.z. beperkt veld, ≤ 14-daagse radiotherapiekuur) tot niet-CZS-laesies.
14. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een chirurgische of medische aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze waarschijnlijk de resultaten van de studie verstoort of een bijkomend risico vormt bij deelname, bijv. snel voortschrijdende of ongecontroleerde ziekte waarbij een belangrijk orgaansysteem betrokken is: gastro-intestinale, gynaecologische, hematologische, neurologische, neoplastische, nier-, endocriene, auto-immuun- of immunodeficiëntie, of klinisch significante actieve psychiatrische of misbruikstoornissen.
15. Is een regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of heeft een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol).
16. Zwanger of borstvoeding gevend of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
17. Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval (met behulp van de correctieformule van Fridericia) (QTcF) van >470 msec (vrouwen) en >450 msec (mannen).