Оценить безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и противоопухолевую активность ABN401 у пациентов с запущенными солидными опухолями и немелкоклеточным раком легкого с нарушением регуляции c-MET

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие перед проведением любых процедур скрининга, связанных с исследованием.
2. Мужчина или женщина ≥ 18 лет или возраст совершеннолетия, установленный регулирующими органами, в зависимости от того, что выше.
3. Масса тела ≥ 40 кг и ≤ 110 кг.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS), 0 или 1.

5. Диагноз:

   1. Для повышения дозы Фазы 1 необходимо иметь:

      • гистологический или цитологический диагноз меланомы или любого типа карциномы или саркомы,
      • Рефрактерное метастатическое заболевание или рефрактерное местнораспространенное заболевание, не поддающееся местной терапии,
      • Метастатический рак молочной железы или простаты может иметь поражение только костей.
   2. Для продления фазы 1 (пилотное расширение) у пациентов должен быть НМРЛ с гиперэкспрессией c-MET, амплификация MET или пропуск экзона 14 MET по оценке локального биомаркера, как определено в протоколе исследования. Количество пациентов только со сверхэкспрессией c-MET ограничено 50% зарегистрированных пациентов в этой когорте дозирования, включая эскалацию и продление.
   3. Для фазы 2 необходимо иметь гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ с подозрением на пропуск экзона 14 MET с помощью оценки локального биомаркера и подтвержденный пропуск экзона 14 MET с помощью оценки центрального биомаркера, как определено в протоколе исследования.

6. Прогрессирующее заболевание:

   1. Фаза 1: Прогрессирующее заболевание на фоне установленной стандартной медицинской противораковой терапии для его/ее типа опухоли или непереносимость такой терапии, или, по мнению исследователя, неприемлемого для конкретной формы стандартной терапии по медицинским показаниям.
   2. Фаза 2: Прогрессирование заболевания после стандартного лечения с не более чем 2 предшествующими схемами лечения (неоадъювантная, адъювантная и поддерживающая терапия не квалифицируются как отдельные схемы лечения).
7. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, за исключением заболевания только кости (т. е. неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1) с по крайней мере 1 радиологическим нецелевым поражением.

8. Если нет менопаузы или хирургической стерильности, желание практиковать по крайней мере один из следующих высокоэффективных методов контроля над рождаемостью в течение как минимум одного менструального цикла (партнера) до и в течение 3 месяцев после введения исследуемого препарата:

   1. Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни больного, от половых сношений с представителем противоположного пола,
   2. Половой акт с вазэктомированным мужчиной/стерилизованной женщиной,
   3. Гормональные женские контрацептивы (пероральные, парентеральные, интравагинальные, имплантируемые или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев подряд до введения исследуемого продукта (если нет клинических противопоказаний, таких как рак молочной железы, яичников и эндометрия),
   4. Использование внутриматочной контрацепции.
9. Разрешение НЯ, связанных с предшествующей терапией (включая НЯ, связанные с иммунной системой, но исключая алопецию) до ≤ 1 степени по CTCAE и отсутствие лечения этих НЯ в течение как минимум 2 недель до момента включения в исследование. Алопеция, сенсорная невропатия степени ≤ 2 или другие НЯ степени ≤ 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
10. Только фаза 1: минимум 2 недели с момента последней дозы гормональной терапии.
11. Минимум > 2 недель или > 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) между началом исследуемого лечения с момента последней дозы лучевой терапии, химиотерапии или молекулярно-направленных агентов или ингибиторов тирозинкиназы; минимум > 3 недель от начала исследуемого лечения с момента последней дозы иммунотерапии/моноклональных антител; > 6 недель от начала исследуемого лечения с момента последней дозы нитрозомочевины, конъюгатов антитело-лекарственное средство или радиоактивных изотопов.
12. Адекватная функция органов, на что указывают лабораторные показатели.

13. Образцы тканей и/или крови:

    1. Фаза 1: Доступный архивный образец опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый парафином.

       Архивная ткань должна быть:

       • собранные после прогрессирования после последнего предшествующего системного противоракового лечения, ИЛИ
       • образцы предыдущих линий лечения. Если пациент хочет участвовать в исследовании, но не хочет сдавать образцы крови и тканей для исследовательского исследования, пациент может принять участие после обсуждения и одобрения спонсора и медицинского наблюдателя.

    2. Фаза 2: Критерии биомаркера: Готовность пройти новую биопсию или иметь доступный архивный образец опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый парафином. Архивная ткань должна быть:

       • собранные после прогрессирования после последнего предшествующего системного противоракового лечения, ИЛИ
       • образцы тканей, собранные до предыдущих линий лечения, ИЛИ, если биопсия невозможна и архивная ткань недоступна:
       • Должен сдать образец крови для оценки биомаркеров

14. Если пациент соглашается на необязательную предварительную и/или исследование новых биопсий опухолей (которые могут быть биопсийными на основании оценки исследователя) и на предоставление ткани для анализа биомаркеров, требуется подписанное информированное согласие на биопсию. Ткань, полученная для биопсии, не должна быть предварительно облучена. Пациент не может получать системную противоопухолевую терапию между моментом биопсии и первым введением ABN401.

    Для эскалации каждая когорта эскалации дозы должна попытаться включить как минимум 1 пациента, который согласен на биопсию. Исключением из требования о проведении новой биопсии опухоли по крайней мере у одного пациента на уровень дозы является то, что если первый пациент в когорте с однократной дозой не дает согласия на новую биопсию опухоли, а когорта не расширяется до 3 или 6 пациентов, в этой когорте биопсия не потребуется. Примечание. Во время предварительной обработки образцы тканей FFPE (неокрашенные предметные стекла или блоки) или новые замороженные ткани могут быть предоставлены для анализа опухолей.

15. Способен и желает соблюдать протокол, а также содержащиеся в нем ограничения и оценки.

Критерий исключения:

1. Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на любой компонент ABN401.

2. Предшествующая терапия:

   1. Фаза 1: Лечение более чем 4 линиями предшествующей системной терапии рецидивирующего/метастатического заболевания. Если пациент лечился более чем 4 линиями, но его/ее состояние позволяет участвовать в исследовании по мнению исследователя, пациент может быть включен в исследование под медицинским наблюдением и с одобрения спонсора.
   2. Фаза 2: предыдущее лечение ингибиторами c-MET или терапией, направленной на HGF.

3. Генетический анализ:

   1. Расширенная когорта фазы 1, существующие данные генетического анализа опухолевой ткани пациента, которые могут привести к повышенной вероятности устойчивости к ингибиторам c-MET, включая 1) EGFRi; 2) АЛКи; 3) РОСи; 4) БРАФи; 5) НТРКи; 6) РЭТи,
   2. Когорты расширения фазы 2: существующие генетические данные из опухолевой ткани пациента, показывающие известные молекулярные изменения, которые делают их подходящими для таргетной терапии (такие как мутации EGFR, перестройки ALK, мутация KRAS, транслокация ROS1, мутация BRAF, изменение RET и слияние NTRK, и т. д.).
4. Хроническое воспалительное заболевание печени. Анамнез или клинические признаки любой патологии печени или желчевыводящих путей, включая цирроз, инфекционное заболевание, воспалительные состояния, стеатоз или холангит (включая восходящий холангит, первичный склерозирующий холангит, обструкцию, перфорацию, свищ желчевыводящих путей, спазм сфинктера Одди, билиарную кисту или билиарная атрезия).
5. Предшествующая трансплантация органов или стволовых клеток.

6. Известная активная инфекция ВИЧ, HTLV-1, вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС):

   1. Пациенты с гепатитом В или С в анамнезе допускаются, если ДНК ВГВ или РНК ВГС не определяются,
   2. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и число CD4+ Т-клеток <350/мкл. Пациенты, не получающие АРТ в течение как минимум четырех недель и имеющие определяемую вирусную нагрузку ВИЧ.
7. Симптоматический асцит или плевральный выпот, за исключением случаев клинической стабилизации в течение как минимум двух недель после лечения этих состояний (включая терапевтический торако- или парацентез).
8. Известная активная первичная опухоль ЦНС или метастазы и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды в течение как минимум 15 дней до первой дозы исследования. лекарство.
9. Наличие в анамнезе гематологического злокачественного новообразования, злокачественной первичной опухоли головного мозга или второй злокачественной первичной солидной опухоли (кроме исследуемой), за исключением случаев, когда пациент проходил потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания в течение 3 лет. Примечание: требование времени для отсутствия признаков заболевания в течение 3 лет не применяется к пациентам, перенесшим успешную окончательную резекцию немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
10. Активная инфекция, требующая терапии. Тем не менее, субъект с незначительными инфекциями, требующими перорального приема антибиотика (например, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей и т. д.), может соответствовать критериям на основании заключения исследователя.
11. Использование системных кортикостероидов > 10 мг/сут преднизолона или эквивалента в течение 30 дней или других иммунодепрессантов в течение 30 дней до первого введения препарата.
12. Получал исследуемый продукт или лечился с помощью исследуемого устройства в течение 30 дней до первого введения препарата.
13. Получал: лучевую терапию, химиотерапию или молекулярно-направленные агенты или ингибиторы тирозинкиназы в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) от начала исследуемого лечения; иммунотерапия/моноклональные антитела в течение 3 недель после начала исследуемого лечения; нитромочевины, конъюгаты антитело-лекарство или радиоактивные изотопы в течение 6 недель после начала исследуемого лечения; 7-дневный вымывание разрешено для паллиативного облучения (т.е. ограниченное поле, ≤ 14-дневный курс лучевой терапии) к поражениям вне ЦНС.
14. Анамнез или клинические данные любого хирургического или медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или представлять дополнительный риск при участии, например, быстро прогрессирующее или неконтролируемое заболевание, затрагивающее основные системы органов — сосудистую, сердечную, легочную, желудочно-кишечные, гинекологические, гематологические, неврологические, неопластические, почечные, эндокринные, аутоиммунные или иммунодефицитные или клинически значимые активные психические расстройства или расстройства, связанные с зависимостью.
15. Является постоянным потребителем (включая «рекреационное употребление») любых запрещенных наркотиков или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
16. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение предполагаемой продолжительности исследования.
17. Пациенты со скорректированным интервалом QT (с использованием корректирующей формулы Фридериции) (QTcF) >470 мс (женщины) и >450 мс (мужчины).