通过减少新生儿脑病预防癫痫 (PREVENT)

癫痫是一种个体容易反复发作的疾病。这意味着大脑电活动的变化导致行为或运动的变化。 癫痫是一种症状，其原因有很多，包括出生前后发生的脑损伤。

全世界大约有 50-7000 万人患有癫痫症，并且每年有 460 万人患上癫痫症。 低收入和中等收入国家 (LMIC) 的癫痫发病率（每 1000 人 1.3 人）比高收入国家（每 1000 人 0.49 人）高 2 到 3 倍。 国际抗癫痫联盟 [1] 的预防工作组估计，围产期脑损伤是中低收入国家儿童和成人癫痫的最大归因部分，中位数（95% 置信区间）估计为 17.4%（14.7 至 18.9）和11.4%（7.8 至 15.4）。 围产期脑损伤对可预防癫痫的贡献（人群归因风险）比中枢神经系统感染寄生虫、病毒和细菌（5.3%）和创伤性脑损伤（6.6%）高 3 倍。 工作组得出结论，改善 LMIC 产前和产时护理的健康计划可以预防 LMIC 中相当大比例的癫痫[1]。

据估计，2015 年印度有 1200 万人患有癫痫，占全球癫痫负担的 1/6[2]。 根据 500 万癫痫患者的负担，2001 年癫痫对印度经济造成的年度经济负担估计为 13 亿英镑（1.74 美元），每位患者每年的费用为 260 英镑（344 美元）[3]当时印度的癫痫症。 因此，基于 2015 年 1200 万癫痫患者 [2]，当前的成本可能要高得多。 印度每年约有 500,000 例新发癫痫病例[3]，其中 87,000 例 (17.4%) 可能与出生相关脑损伤有关。 这些病例中的绝大多数将有额外的神经功能障碍，包括脑瘫、耳聋和失明。 因此，与围产期脑损伤相关的癫痫的社会和经济负担可能比孤立性癫痫高得多。

假设。 在印度公立医院中，通过使用实用的、循证的和通用的产时护理包，包括分娩伴侣、智能胎心率监测、电子产程图和以大脑为导向的新生儿复苏，可以减少围产期脑损伤引起的癫痫。

5. 宗旨和目标

主要目标

1. 检验印度公立医院因出生相关脑损伤引起的癫痫是否可以通过实用护理包来预防，以改善产时护理。

次要目标

1. 检查产时护理集束化是否能降低新生儿脑病的发生率。
2. 旨在检查产时护理集束化是否能降低新生儿癫痫发作的发生率。
3. 检查产时护理包是否降低剖腹产率。
4. 检查家庭和一线分娩室工作人员对护理包的可接受性。
5. 检查产时护理包的成本效益

6. 方法 这项研究将进行四年。 基线数据将在第 1 年收集，护理包将在第 2 年引入。主要结果将在 18 个月大时评估。

   元素 I：在分娩和围产期早期提供 1:1 护理的持续分娩伴侣

   经过必要的培训后，伴侣将在整个第一和第二阶段通过下文所述的支持为增强孕产妇能力做出贡献：

   (i) 水合作用/营养：在分娩期间根据需要向妇女提供饮用水和点心。

   (ii) 动员/按摩/安抚：鼓励和帮助产妇在分娩过程中活动，根据需要按摩背部和身体，并提供持续的安抚。

   (iii) 提示医护人员按照胎儿监测所述进行定期观察。

   (iv) 提示工作人员遵守世卫组织的感染和控制指南以及手部卫生。

   (v) 第二阶段鼓励：支持女性适时推动。 (vi) 协助在分娩和早期母乳喂养后立即进行肌肤护理。

   要素 2：护士或助产士在分娩过程中对胎儿进行监测 (i) 对具有适当风险分类的产妇进行临床评估 (ii) 入院时使用图形显示多普勒进行智能听诊，随后在第一阶段每 30-45 分钟记录一次胎心，在第 2 阶段每 5-10 分钟，以及每次宫缩后。

   (iii) 适当时升级为医务人员

   要素 3. 通过具有“警报”和“唠叨”功能的电子病历（电子产程图）进行分娩管理平板电脑上软件的 nag' 功能。

   (ii) 使诱导和增强合理化，即人工破膜和仅在输液泵上使用催产素。

   要素 4. 以大脑为导向的早期新生儿护理，并在需要时进行复苏 (i) 出生后早期皮肤接触护理，促进早期喂养 (ii) 由护士/助产士和医生根据需要进行新生儿复苏 (NLS) (iii) 预防婴儿体温过高疑似脑损伤

   尽管综合护理的主要重点是预防，而不是治疗围产期脑损伤，但不充分的复苏和过热会加重脑损伤，从而可能增加患癫痫的风险。 研究中的所有招募中心目前都拥有由新生儿医生管理的良好新生儿复苏设施，这将在研究的两个阶段保持不变。 在大多数情况下，可以通过不使用辐射取暖器或在使用此类取暖器时将伺服控制温度探头牢固地连接在腹部上来防止意外过热。 将根据这些环境中新生儿脑膜炎和伴有枕部脑损伤的孤立症状性低血糖的确切发病率的基线数据，进一步修改集束化护理的这一要素。

   新生儿脑损伤的评估 将收集所有入住新生儿病房或出现脑损伤（例如脑损伤）的婴儿的以下数据。 癫痫发作、脑病、脑膜炎、颅内出血）在 72 小时之前，在知情的父母同意下。

   1. 临床检查包括使用 NICHD 新生儿研究网络修改的 Sarnat 分期对新生儿脑病进行准确分期。 NICHD 检查将在 1 至 6 小时龄之间进行，并在 24 小时和 72 小时龄时重复。 根据出生后 1 至 6 小时的神经学检查，婴儿将被归类为患有轻度、中度或重度缺氧缺血性脑病，此外，如果这些婴儿有以下定义的产时缺氧的证据 - 急性围产期事件（例如 脐带脱垂、脐带断裂、子宫破裂、产妇外伤、出血或急性心肺呼吸骤停）以及 5 分钟时 10 分钟 Apgar 评分为 5 分或以下，或在出生时开始辅助通气并持续至少 5 分钟。 在可获得血气的情况下，脐带血样本或出生后第一小时内的任何血液样本中的 pH 值为 7.0 或更低或碱缺乏为 16 mmol/L 或更高将被用作急性产时事件 [27]。
   2. 对所有怀疑早发（年龄）的婴儿进行感染筛查，包括自动血培养和脑脊液检查

   3. 在所有患有脑病或疑似癫痫发作的婴儿中，使用专用研究性脑电图监测器对至少 4 小时的十二导联视频脑电图和振幅综合脑电图进行监测。 每个中心每天将进行大约 2 至 3 次脑电图检查。 脑电图将上传到基于云的安全服务器以进行中央报告，而 aEEG 将在本地实时报告以供临床决策制定。

      尽管 EEG 上存在明显的癫痫发作电图活动，但许多新生儿癫痫发作表现出细微的临床体征，或者可能完全保持亚临床症状 [28]。 研究人员将根据最近由 Ronit Pressler 博士领导的布莱顿协作新生儿癫痫发作工作组提出的诊断确定性水平对新生儿癫痫发作进行分类 [29]。 新生儿癫痫发作将被定义为由于异常、过度或同步的神经元活动导致的大脑瞬时电图变化，无论是出现临床症状（电临床）还是没有临床症状（仅电图）。

      1 级（确定性癫痫发作）- 常规脑电图确认的癫痫发作具有（电临床癫痫发作）或不具有（仅电图）临床表现。

      2a 级（疑似癫痫发作）- 经 aEEG 确认的癫痫发作伴有（电临床癫痫发作）或无临床表现（仅电图） 2b 级（疑似癫痫发作）- 临床评估的局灶性阵挛性或局灶性强直性发作直接由以下人员目击或在视频中查看当 EEG 或 aEEG 不可用时，有经验的医务人员。

      3 级：（可能癫痫发作）- 临床事件提示除局灶性阵挛或局灶性强直性癫痫发作外的癫痫发作，由经验丰富的医务人员直接目击或通过视频审查 4 级：（非癫痫发作）- 报告的癫痫发作事件（如前定义）但证据不足，无法满足病例定义 5 级：（非癫痫发作）- 报告的癫痫发作事件（如前定义），由经验丰富的医务人员记录或见证，并通过同步常规 EEG 或 aEEG 评估，确定不是新生儿癫痫发作。

      研究人员将使用具有预定义位置的优化新生儿脑电图，以便研究护士轻松应用电极。 这些线索将提供 12 蒙太奇 EEG 和 aEEG，将上传到云服务器上进行报告（图 1B 和 C）。

   4. 3 使用 HELIX 试验序列的特斯拉磁共振成像、扩散张量成像和单体素丘脑质子光谱。 在第 1 年和第 2 年期间，每个中心每周将进行大约 3 至 4 次新生儿 MR 扫描。此外，将在所有癫痫儿童大约 18 个月大时重复进行 MR 扫描。 因此，在第 3 年和第 4 年期间，每个中心每月将进行大约 3 到 5 次重复 MRI 扫描。 匿名的 MR 数据将上传到帝国理工学院的中央服务器。 传统的 MR 图像将在本地实时报告，而 DTI 和 MRS 将在研究完成后在伦敦帝国理工学院集中分析。

   神经发育跟进和癫痫

   1. 所有在出生后 72 小时内因与出生相关的脑损伤而被送入新生儿病房的婴儿将被随访至 18 个月。 这将包括所有患有 HIE、癫痫、已证实的早发性新生儿脑膜炎、与脑损伤相关的症状性低血糖或 MRI 扫描显示的任何其他与出生相关的损伤（例如 颅内出血、动脉中风）与癫痫风险增加有关。 在研究的两个阶段都将严格遵循相同的随访标准，以避免随访中的选择偏倚。
   2. 研究护士将向父母提供有关在家中识别癫痫发作的信息和培训（包括癫痫发作的视频演示），并将建议后续采取的行动。 将向家长提供一个 24/7 手机联系号码，以便报告任何癫痫发作。 此外，研究护士将在出院后与父母保持每月电话/WhatsApp 消息联系以获取临床更新。 如果存在癫痫发作，将收集有关癫痫发作类型、癫痫发作确切年龄、频率和药物使用情况的信息。 研究护士还将鼓励家长尽可能在手机上录制癫痫发作的视频。
   3. 金奈、班加罗尔和卡利卡特的三个招聘中心将分别设立一个专门的月度多学科研究诊所。 该诊所将由新生儿科医生、儿科神经科医生、言语和语言治疗师以及物理治疗师共同进行，并根据包括 3 个月时 Prechtl 在内的详细神经系统评估，为每个婴儿提供护理途径。 根据这些婴儿的情况，他们将有 3 到 7 次进一步的诊所预约，直到 18 个月大。 招募地点的言语和语言以及物理治疗团队将由研究职业治疗顾问进行培训和监督。
   4. 任何发生癫痫发作的婴儿都将被要求参加下个月的多学科研究诊所进行进一步评估（请参阅评估阶段的更多详细信息）。 癫痫发作的紧急管理很可能会在最近的医疗保健机构进行，无论是在私营部门还是公共部门，而不是在招聘中心。 这些数据将由研究护士获取。 临床数据将使用电子病例报告表输入研究数据库。 癫痫的诊断将基于标准的 ILAE 标准，即在新生儿期后间隔 24 小时发生两次或更多次无诱因的癫痫发作[62]。 如果临床需要或存在任何诊断不确定性，可以在选定的病例中随时进行重复视频脑电图检查。
   5. 在 18 个月大时，所有脑损伤儿童（伴或不伴癫痫）将接受详细的脑瘫神经系统检查、听力和视力评估以及贝利婴儿发育量表（第三版）检查。 如果临床上合适，癫痫儿童可能会在轻度口服镇静、全蒙太奇睡眠和清醒视频脑电图下重复进行 MRI 扫描。 所有神经发育评估将由 Bayley III 认证的神经发育儿科医生或职业/物理治疗师进行。