Zapobieganie padaczce poprzez zmniejszenie encefalopatii noworodków (PREVENT)

Padaczka to stan, w którym osoby są podatne na nawracające napady padaczkowe; co oznacza zmianę aktywności elektrycznej mózgu skutkującą zmianą zachowania lub ruchu. Padaczka jest objawem choroby, której przyczyn jest wiele, w tym uszkodzenie mózgu występujące w okresie okołoporodowym.

Na całym świecie około 50-70 milionów ludzi choruje na padaczkę, a 4,6 miliona każdego roku zapada na padaczkę. Częstość występowania padaczki w krajach o niskich i średnich dochodach (LMIC) (1,3 na 1000 osób) jest 2 do 3 razy wyższa niż w krajach o wysokich dochodach (0,49 na 1000 osób). Grupa Zadaniowa ds. Prewencji Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej [1] oszacowała, że ​​okołoporodowe urazy mózgu stanowiły największy możliwy do przypisania ułamek padaczki u dzieci i dorosłych w LMIC z medianą (95% przedziały ufności) szacowanymi frakcjami na 17,4% (14,7 do 18,9) i 11,4% (7,8 do 15,4). Udział (ryzyko populacyjne) okołoporodowych urazów mózgu w powstawaniu padaczki, której można zapobiegać, jest 3 razy większy niż w przypadku infekcji ośrodkowego układu nerwowego pasożytami, wirusami i bakteriami (5,3%) oraz urazowego uszkodzenia mózgu (6,6%). Grupa zadaniowa doszła do wniosku, że programy zdrowotne mające na celu poprawę opieki prenatalnej i śródporodowej w LMIC mogą zapobiegać znacznemu odsetkowi padaczki w LMIC[1].

Szacuje się, że w 2015 roku w Indiach na epilepsję żyło 12 milionów ludzi, co stanowi 1/6 światowego obciążenia padaczką [2]. Roczne obciążenie ekonomiczne związane z padaczką dla indyjskiej gospodarki oszacowano na 1,3 miliarda funtów (1,74 USD) przy koszcie 260 funtów (344 USD) na pacjenta rocznie w 2001 r.[3], w oparciu o obciążenie 5 milionów osób z padaczką epilepsji w Indiach w tym czasie. Stąd obecne koszty, na podstawie 12 mln chorych na padaczkę w 2015 roku [2], mogą być znacznie wyższe. Każdego roku w Indiach pojawia się około 500 000 nowych przypadków padaczki [3], z czego 87 000 (17,4%) jest prawdopodobnie związanych z urazem mózgu związanym z porodem. Zdecydowana większość tych przypadków będzie miała dodatkowe zaburzenia neurologiczne, w tym porażenie mózgowe, głuchotę i ślepotę. W związku z tym społeczne i ekonomiczne obciążenie padaczką związaną z okołoporodowym uszkodzeniem mózgu jest prawdopodobnie znacznie większe niż w przypadku pojedynczej padaczki.

Hipoteza. Padaczkę spowodowaną okołoporodowym uszkodzeniem mózgu można ograniczyć, stosując pragmatyczny, oparty na dowodach i możliwy do uogólnienia pakiet opieki śródporodowej, który obejmuje osoby towarzyszące podczas porodu, inteligentne monitorowanie tętna płodu, e-partogram i resuscytację noworodka zorientowaną na mózg w indyjskich szpitalach sektora publicznego.

5. Cele i założenia

Główny cel

1. Zbadanie, czy padaczce spowodowanej urazem mózgu związanym z porodem w indyjskich szpitalach sektora publicznego można zapobiegać poprzez pragmatyczny pakiet opieki mający na celu poprawę opieki śródporodowej.

Cele drugorzędne

1. Zbadanie, czy pakiet opieki śródporodowej zmniejsza częstość występowania encefalopatii noworodków.
2. Zbadanie, czy pakiet opieki śródporodowej zmniejsza częstość napadów u noworodków.
3. Zbadanie, czy pakiet opieki śródporodowej zmniejsza częstość cięć cesarskich.
4. Zbadanie akceptowalności pakietu opieki przez rodziny i personel sali porodowej pierwszej linii.
5. Zbadanie stosunku kosztów do korzyści pakietu opieki śródporodowej

6. Metody Badanie będzie prowadzone przez okres czterech lat. Dane wyjściowe zostaną zebrane w 1. roku, a pakiet opieki zostanie wprowadzony w 2. roku. Pierwotny wynik zostanie oceniony w wieku 18 miesięcy.

   Element I: Stały towarzysz porodu zapewniający opiekę 1:1 podczas porodu i wczesnego okresu okołoporodowego

   Po niezbędnym szkoleniu osoba towarzysząca przyczyni się do wzmocnienia pozycji matki poprzez wsparcie opisane poniżej podczas całego pierwszego i drugiego etapu:

   (i) Nawodnienie/odżywianie: zapewnić kobietom wodę pitną i lekkie napoje podczas porodu zgodnie z życzeniem.

   (ii) Mobilizacja/masaż/uspokojenie: zachęcanie kobiet do poruszania się podczas porodu i pomaganie im, masowanie pleców i ciała zgodnie z potrzebami oraz ciągłe zapewnianie otuchy.

   (iii) Poinstruuj personel medyczny, aby wykonywał regularne obserwacje, jak opisano w punkcie „Nadzór nad płodem”.

   (iv) Poproś personel o przestrzeganie wytycznych WHO dotyczących zakażeń i kontroli oraz higieny rąk.

   (v) Zachęcanie podczas drugiego etapu: wspieranie kobiet w przepychaniu się w odpowiednich momentach. (vi) Pomoc w bezpośredniej pielęgnacji skóry po porodzie i wczesnym karmieniu piersią.

   Element 2: Nadzór płodu podczas czynnego porodu przez pielęgniarkę lub położną (i) Kliniczna ocena kobiety z odpowiednią kategoryzacją ryzyka (ii) Inteligentne osłuchiwanie przy przyjęciu za pomocą graficznego Dopplera, a następnie rejestracja pracy serca płodu co 30-45 minut w I okresie i co 5-10 minut w II fazie i po każdym skurczu.

   (iii) W stosownych przypadkach eskalacja do personelu medycznego

   Element 3. Zarządzanie porodem za pomocą elektronicznej dokumentacji medycznej z funkcją „alert” i „nag” (e-partogram) (i) Wczesna, regularna obserwacja dobrostanu matki i płodu oraz postępu porodu z funkcją „alert” i nag” w oprogramowaniu na komputerze typu Tablet.

   (ii) Zracjonalizować indukcję i augmentację, tj. sztuczne pękanie błon płodowych i stosowanie oksytocyny wyłącznie za pomocą pomp infuzyjnych.

   Element 4. Opieka nad noworodkiem zorientowana na mózg z resuscytacją tam, gdzie jest to wskazane (i) Wczesna pielęgnacja skóry po porodzie, promująca wczesne karmienie (ii) Resuscytacja noworodka (NLS) przez pielęgniarki/położne i lekarzy zgodnie ze wskazaniami (iii) Zapobieganie hipertermii u niemowląt z podejrzeniem uszkodzenia mózgu

   Chociaż głównym celem pakietu opieki jest zapobieganie, a nie leczenie okołoporodowego uszkodzenia mózgu, nieodpowiednia resuscytacja i hipertermia mogą pogorszyć uszkodzenie mózgu, a tym samym mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia padaczki. Wszystkie ośrodki rekrutacyjne biorące udział w badaniu dysponują obecnie dobrymi ośrodkami resuscytacji noworodków zarządzanymi przez lekarzy noworodków i zostanie to utrzymane w obu fazach badania. W większości przypadków niezamierzonej hipertermii można zapobiec, nie używając grzejników promiennikowych lub bezpiecznie mocując sondy temperatury serwomechanizmu nad brzuchem, gdy takie grzejniki są używane. Ten element pakietu opieki będzie dalej modyfikowany w oparciu o dane wyjściowe dotyczące dokładnej częstości występowania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u noworodków i izolowanej objawowej hipoglikemii z uszkodzeniem potylicznej części mózgu w tych warunkach.

   Ocena urazu mózgu u noworodków Poniższe dane będą gromadzone na temat wszystkich noworodków przyjmowanych na oddział noworodkowy lub zgłaszających się z urazem mózgu (np. drgawki, encefalopatia, zapalenie opon mózgowych, krwawienia wewnątrzczaszkowe) przed ukończeniem 72 godzin życia, po uzyskaniu świadomej zgody rodziców.

   1. Badanie kliniczne, w tym dokładna ocena stopnia zaawansowania encefalopatii noworodków przy użyciu zmodyfikowanej klasyfikacji Sarnata opracowanej przez NICHD Neonatal Research Network. Badanie NICHD zostanie przeprowadzone w wieku od 1 do 6 godzin i powtórzone w wieku 24 i 72 godzin. Noworodki zostaną sklasyfikowane jako mające łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką encefalopatię niedotlenieniowo-niedokrwienną na podstawie badania neurologicznego przeprowadzonego między 1 a 6 godziną urodzenia, jeśli dodatkowo u tych dzieci wystąpią objawy hipoksji śródporodowej zdefiniowanej przez: - ostry incydent okołoporodowy (np. wypadanie pępowiny, pęknięcie pępowiny, pęknięcie macicy, uraz matki, krwotok lub ostre zatrzymanie krążenia i oddychania) i 10-minutowa ocena Apgar 5 lub mniej po 5 minutach lub wspomagana wentylacja rozpoczęta po urodzeniu i kontynuowana przez co najmniej 5 minut. W przypadkach, gdy gazometria krwi jest dostępna, pH 7,0 lub mniej lub deficyt zasady 16 mmol/l lub więcej w próbce krwi pępowinowej lub jakiejkolwiek innej krwi w ciągu pierwszej godziny po urodzeniu zostaną wykorzystane jako dowód ostrego zdarzenie śródporodowe [27].
   2. Badania przesiewowe zakażeń, w tym automatyczne posiewy krwi i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u wszystkich dzieci z podejrzeniem wczesnego zachorowania (wiek

   3. Dwunastoodprowadzeniowe wideo EEG i EEG ze zintegrowaną amplitudą przez co najmniej 4 godziny przy użyciu dedykowanego monitora badawczego EEG u wszystkich dzieci z encefalopatią lub podejrzeniem napadu padaczkowego. Codziennie w każdym ośrodku będzie wykonywanych około 2 do 3 EEG. EEG zostanie przesłane na bezpieczny serwer w chmurze w celu centralnego raportowania, podczas gdy aEEG będzie zgłaszane lokalnie w czasie rzeczywistym w celu podejmowania decyzji klinicznych.

      Wiele napadów u noworodków objawia się subtelnymi objawami klinicznymi lub może pozostać całkowicie subkliniczna pomimo obecności wyraźnej elektrograficznej aktywności napadów w EEG [28]. Badacze będą klasyfikować napady u noworodków zgodnie z poziomami pewności diagnostycznej zaproponowanymi przez niedawną grupę roboczą ds. napadów u noworodków z Brighton Collaboration, kierowaną przez dr Ronit Pressler[29]. Napad noworodkowy definiuje się jako przejściową zmianę elektrograficzną w mózgu spowodowaną nieprawidłową, nadmierną lub synchroniczną aktywnością neuronów z objawami klinicznymi (elektrokliniczne) lub bez nich (tylko elektrograficznie).

      Poziom 1 (zdecydowane napady padaczkowe) — napady potwierdzone w konwencjonalnym zapisie EEG z (napad elektrokliniczny) lub bez (tylko elektrograficznie) objawów klinicznych.

      Poziom 2a (prawdopodobne napady padaczkowe) — napady potwierdzone w aEEG z (napadem elektroklinicznym) lub bez objawów klinicznych (tylko elektrograficznie) Poziom 2b (napady prawdopodobne) — klinicznie oceniony ogniskowy napad kloniczny lub ogniskowy toniczny napad padaczkowy bezpośrednio obserwowany lub przeglądany na wideo przez doświadczony personel medyczny, gdy EEG lub aEEG nie były dostępne.

      Poziom 3: (Możliwe napady padaczkowe) — Zdarzenia kliniczne sugerujące napady padaczkowe inne niż ogniskowe napady kloniczne lub ogniskowe napady toniczne, obserwowane bezpośrednio lub przeglądane na wideo przez doświadczony personel medyczny. niewystarczające dowody, aby spełnić definicję przypadku Poziom 5: (brak napadu) — Zgłoszone zdarzenie napadu (zgodnie z wcześniejszą definicją), udokumentowane lub obserwowane przez doświadczony personel medyczny i ocenione za pomocą jednoczesnego konwencjonalnego EEG lub aEEG i określone, że NIE jest to przypadek napadu u noworodka.

      Badacze wykorzystają zoptymalizowany EEG noworodków z predefiniowanymi pozycjami, aby ułatwić zakładanie elektrod przez pielęgniarki prowadzące badania. Te odprowadzenia zapewnią zarówno 12-montażowe EEG, jak i aEEG, które zostaną przesłane na serwer w chmurze w celu raportowania (rysunek 1B i C).

   4. Obrazowanie rezonansu magnetycznego 3 Tesli, obrazowanie tensora dyfuzji i spektroskopia protonów wzgórza pojedynczego woksela przy użyciu sekwencji próbnych HELIX. Około 3 do 4 skanów rezonansu magnetycznego noworodków tygodniowo będzie wykonywanych w każdym ośrodku, w roku 1 i 2. Ponadto, powtórne skany rezonansu magnetycznego będą wykonywane w wieku około 18 miesięcy u wszystkich dzieci z padaczką. W związku z tym w każdym ośrodku będzie wykonywanych około 3 do 5 powtórnych skanów MRI miesięcznie w latach 3 i 4. Zanonimizowane dane MR zostaną przesłane na centralny serwer w Imperial College. Konwencjonalne obrazy MR będą raportowane lokalnie w czasie rzeczywistym, podczas gdy DTI i MRS będą analizowane centralnie w Imperial College London po zakończeniu badania.

   Obserwacja rozwoju neurologicznego i padaczka

   1. Wszystkie dzieci przyjęte na oddział noworodkowy z urazem mózgu związanym z porodem w ciągu 72 godzin od urodzenia będą obserwowane do 18 miesiąca życia. Obejmuje to wszystkie dzieci z HIE, drgawkami, potwierdzonym wczesnym początkiem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u noworodków, objawową hipoglikemią związaną z uszkodzeniem mózgu lub jakimkolwiek innym urazem związanym z porodem na obrazie MRI (np. krwawienie śródczaszkowe, udar tętniczy) związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia padaczki. Te same kryteria obserwacji będą ściśle przestrzegane podczas obu faz badania, aby uniknąć błędu selekcji w obserwacji.
   2. Pielęgniarki prowadzące badania zapewnią rodzicom informacje i szkolenia (w tym prezentację wideo napadów) na temat rozpoznawania napadów w domu i doradzą, jakie dalsze działania należy podjąć. Całodobowy numer kontaktowy telefonu komórkowego zostanie udostępniony rodzicom w celu zgłaszania napadów padaczkowych. Ponadto pielęgniarki prowadzące badania będą utrzymywać comiesięczny kontakt telefoniczny/wiadomościowy z rodzicami po wypisaniu ze szpitala w celu aktualizacji danych klinicznych. Jeśli wystąpią napady padaczkowe, zostaną zebrane informacje na temat rodzaju napadu, dokładnego wieku wystąpienia napadów, częstotliwości i stosowanych leków. Pielęgniarki badawcze będą również zachęcać rodziców do nagrywania epizodów napadów na telefonach komórkowych, kiedy tylko będzie to możliwe.
   3. W każdym z trzech centrów rekrutacyjnych w Chennai, Bangalore i Calicut zostanie utworzona comiesięczna multidyscyplinarna klinika badawcza. Klinika będzie prowadzona wspólnie przez neonatologa, neurologa dziecięcego, logopedę i fizjoterapeutę, a ścieżka opieki zostanie zapewniona każdemu niemowlęciu na podstawie szczegółowej oceny neurologicznej, w tym Prechtla w wieku 3 miesięcy. W zależności od tych dzieci będą miały od 3 do 7 kolejnych wizyt w klinice do 18 miesiąca życia. Zespoły mowy i języka oraz fizjoterapii w miejscach rekrutacji będą szkolone i nadzorowane przez konsultanta ds. terapii zajęciowej badania.
   4. Każdy rozwijający się napad padaczkowy u niemowlęcia zostanie poproszony o zgłoszenie się do kolejnej comiesięcznej multidyscyplinarnej kliniki badawczej w celu dalszej oceny (szczegółowe informacje znajdują się w fazie oceny). Jest bardzo prawdopodobne i oczekiwane, że doraźne leczenie napadu będzie miało miejsce w najbliższej placówce opieki zdrowotnej, w sektorze prywatnym lub publicznym, a nie w ośrodku rekrutacyjnym. Dane te zostaną przechwycone przez pielęgniarki prowadzące badania. Dane kliniczne będą wprowadzane do bazy badań za pomocą elektronicznego formularza opisu przypadku. Rozpoznanie padaczki będzie oparte na standardowych kryteriach ILAE dotyczących dwóch lub więcej niesprowokowanych napadów padaczkowych w odstępie 24 godzin poza okresem noworodkowym [62]. W wybranych przypadkach można wykonać powtórne wideo-EEG w dowolnym momencie, jeśli jest to wymagane klinicznie lub gdy istnieje jakakolwiek niepewność diagnostyczna.
   5. W wieku 18 miesięcy wszystkie dzieci z uszkodzeniem mózgu (z padaczką lub bez) zostaną poddane szczegółowemu badaniu neurologicznemu w kierunku mózgowego porażenia dziecięcego, ocenie słuchu i wzroku oraz badaniu rozwojowemu niemowlęcia w skali Bayleya (wersja III). Dzieci z padaczką mogą mieć powtórne badanie MRI przy lekkiej sedacji doustnej, pełny montaż snu i wideo EEG w stanie czuwania, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Wszystkie oceny neurorozwojowe będą przeprowadzane przez pediatrę lub fizjoterapeutę/fizjoterapeutę z certyfikatem Bayley III w dziedzinie neurorozwoju.