Профилактика эпилепсии путем уменьшения неонатальной энцефалопатии (PREVENT)

Эпилепсия — это состояние, при котором люди склонны к повторяющимся эпилептическим припадкам; что означает изменение электрической активности мозга, приводящее к изменению поведения или движения. Эпилепсия является симптомом состояния, для которого существует множество различных причин, в том числе травма головного мозга, возникающая примерно во время рождения.

Во всем мире примерно 50-70 миллионов человек страдают эпилепсией, и ежегодно у 4,6 миллиона человек развивается эпилепсия. Заболеваемость эпилепсией в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) (1,3 на 1000 человек) в 2–3 раза выше, чем в странах с высоким уровнем дохода (0,49 на 1000 человек). Рабочая группа по профилактике Международной лиги по борьбе с эпилепсией [1] подсчитала, что перинатальные инсульты головного мозга составляют наибольшую относимую долю детской и взрослой эпилепсии в СНСД со медианой (95% доверительный интервал) оценочной долей 17,4% (от 14,7 до 18,9) и 11,4% (от 7,8 до 15,4). Вклад (атрибутивный популяционный риск) перинатальных поражений головного мозга в предотвратимую эпилепсию в 3 раза превышает вклад паразитарных, вирусных и бактериальных инфекций ЦНС (5,3%) и черепно-мозговых травм (6,6%). Целевая группа пришла к выводу, что программы здравоохранения, направленные на улучшение дородового и родового ухода в странах с низким и средним доходом, могут предотвратить значительную долю случаев эпилепсии в странах с низким и средним доходом[1].

По оценкам, в 2015 г. в Индии 12 миллионов человек жили с эпилепсией, что составляет 1/6 часть глобального бремени эпилепсии [2]. Ежегодное экономическое бремя эпилепсии для индийской экономики оценивается в 1,3 миллиарда фунтов стерлингов (1,74 доллара США) при затратах 260 фунтов стерлингов (344 доллара США) на пациента в год в 2001 году [3], исходя из бремени 5 миллионов человек с эпилепсии в Индии того времени. Отсюда текущие затраты, исходя из 12 млн больных эпилепсией в 2015 г. [2], могут быть значительно выше. Ежегодно в Индии регистрируется около 500 000 новых случаев эпилепсии [3], из которых 87 000 (17,4%), вероятно, связаны с родовой травмой головного мозга. Подавляющее большинство этих случаев будут иметь дополнительные нейродефицитные состояния, включая церебральный паралич, глухоту и слепоту. Следовательно, социально-экономическое бремя эпилепсии, связанной с перинатальным повреждением головного мозга, вероятно, будет намного выше, чем изолированная эпилепсия.

Гипотеза. Эпилепсия от перинатального повреждения головного мозга может быть уменьшена за счет использования прагматичного, основанного на доказательствах и универсального пакета интранатальной помощи, который включает в себя сопутствующих родов, интеллектуальный мониторинг сердечного ритма плода, электронную партограмму и неонатальную реанимацию, ориентированную на мозг, в больницах государственного сектора Индии.

5. Цели и задачи

Основная цель

1. Изучить, можно ли предотвратить эпилепсию, вызванную родовой травмой головного мозга в больницах государственного сектора Индии, с помощью практического пакета услуг для улучшения интранатальной помощи.

Второстепенные цели

1. Изучить, снижает ли интранатальная помощь заболеваемость неонатальной энцефалопатией.
2. Изучить, снижает ли интранатальная помощь частоту судорог у новорожденных.
3. Изучить, снижает ли интранатальная помощь частоту кесарева сечения.
4. Изучить приемлемость набора для ухода семьями и передовым персоналом родильного зала.
5. Изучить соотношение затрат и выгод пакета интранатальной помощи

6. Методы. Исследование будет проводиться в течение четырехлетнего периода. Исходные данные будут собираться в течение 1-го года, а пакет услуг по уходу будет введен в течение 2-го года. Первичный результат будет оцениваться в возрасте 18 месяцев.

   Элемент I: Постоянный компаньон при родах, обеспечивающий уход 1:1 во время родов и в раннем перинатальном периоде.

   После необходимого обучения компаньон будет способствовать расширению прав и возможностей матерей посредством поддержки, описанной ниже, в течение всего первого и второго этапа:

   (i) Гидратация/питание: давать питьевую воду и легкие закуски женщинам по желанию во время родов.

   (ii) Мобилизация/массаж/подбадривание: поощряйте и помогайте женщинам быть подвижными во время родов, массируйте спину и тело по мере необходимости и постоянно подбадривайте.

   (iii) Предложите медицинскому персоналу проводить регулярные наблюдения, как описано в разделе «Наблюдение за плодом».

   (iv) Побуждение персонала к соблюдению руководящих принципов ВОЗ по борьбе с инфекцией и гигиене рук.

   (v) Поощрение во время 2-го этапа: поддерживайте женщин в потугах в подходящее время. (vi) Помощь в немедленном уходе за кожей после родов и раннего грудного вскармливания.

   Элемент 2: Наблюдение за плодом во время активных родов медсестрой или акушеркой (i) Клиническая оценка женщины с соответствующей классификацией риска (ii) Интеллектуальная аускультация при поступлении с использованием графического допплеровского дисплея и последующая запись сердца плода каждые 30-45 минут на 1-м этапе , и каждые 5-10 мин во 2-й стадии, и после каждой схватки.

   (iii) Эскалация до медицинского персонала, когда это уместно

   Элемент 3. Ведение родов с помощью электронной медицинской карты с функцией «предупреждение» и «наг» (электронная партограмма) (i) Своевременное регулярное наблюдение за состоянием матери и плода и ходом родов с функцией «предупреждение» и « nag' функция программного обеспечения на планшетном компьютере.

   (ii) рационализировать индукцию и аугментацию, т.е. искусственный разрыв плодных оболочек и использование окситоцина только с помощью инфузионных насосов.

   Элемент 4. Ориентация на работу головного мозга новорожденных в раннем возрасте с реанимацией, где это показано (i) Ранний уход кожа к коже после рождения, содействие раннему кормлению (ii) Реанимация новорожденных (NLS) медсестрами/акушерками и врачами по показаниям (iii) Профилактика гипертермии у младенцев с подозрением на черепно-мозговую травму

   Несмотря на то, что основное внимание в пакете помощи уделяется профилактике, а не лечению перинатального повреждения головного мозга, неадекватная реанимация и гипертермия могут усугубить повреждение головного мозга и, следовательно, могут увеличить риск эпилепсии. Все рекрутинговые центры, участвующие в исследовании, в настоящее время имеют хорошие реанимационные отделения для новорожденных, которыми руководят врачи-неонатологи, и это будет поддерживаться на обоих этапах исследования. В большинстве случаев непреднамеренную гипертермию можно предотвратить, если не использовать лучистые обогреватели или надежно прикрепить датчики температуры с сервоприводом к животу при использовании таких обогревателей. Этот элемент пакета помощи будет дополнительно изменен на основе исходных данных о точной частоте неонатального менингита и изолированной симптоматической гипогликемии с повреждением затылочного мозга в этих условиях.

   Оценка черепно-мозговой травмы у новорожденных Следующие данные будут собираться обо всех новорожденных, поступивших в неонатальное отделение или имеющих черепно-мозговую травму (например, судороги, энцефалопатия, менингит, внутричерепные кровотечения) в возрасте до 72 часов после информированного согласия родителей.

   1. Клиническое обследование, включая точную стадию неонатальной энцефалопатии с использованием модифицированной стадией Sarnat Сети исследований новорожденных NICHD. Исследование NICHD будет проводиться в возрасте от 1 до 6 часов и повторяться в возрасте от 24 до 72 часов. Младенцы будут классифицированы как имеющие легкую, умеренную или тяжелую гипоксически-ишемическую энцефалопатию на основании неврологического обследования в период от 1 до 6 часов после рождения, если, кроме того, у этих детей есть признаки интранатальной гипоксии, определяемой по острому перинатальному событию (например, выпадение пуповины, разрыв пуповины, разрыв матки, травма матери, кровотечение или острая остановка сердца и дыхания) и либо 10-минутная оценка по шкале Апгар 5 или менее на 5-й минуте, либо вспомогательная вентиляция легких, начатая при рождении и продолжавшаяся не менее 5 минут. В тех случаях, когда имеются газы крови, рН 7,0 или менее или дефицит основания 16 ммоль/л или более в образце пуповинной крови или любой крови в течение первого часа после рождения будет использоваться как доказательство острого интранатальное событие [27].
   2. Инфекционный скрининг, включая автоматический посев крови и исследование спинномозговой жидкости у всех детей с подозрением на раннее начало (возраст

   3. Видео ЭЭГ в двенадцати отведениях и интегрированная амплитуда ЭЭГ в течение не менее 4 часов с использованием специального исследовательского ЭЭГ-монитора у всех детей с энцефалопатией или подозрением на судороги. Ежедневно в каждом центре будет проводиться примерно 2–3 ЭЭГ. ЭЭГ будет загружена на безопасный облачный сервер для центральной отчетности, а данные об аЭЭГ будут передаваться локально в режиме реального времени для принятия клинических решений.

      Многие неонатальные судороги проявляются малозаметными клиническими признаками или могут оставаться полностью субклиническими, несмотря на наличие четкой электрографической судорожной активности на ЭЭГ [28]. Исследователи будут классифицировать неонатальные судороги в соответствии с уровнями диагностической достоверности, предложенными недавней Брайтонской рабочей группой по неонатальным судорогам под руководством доктора Ронита Пресслера [29]. Неонатальный приступ будет определяться как преходящее электрографическое изменение в головном мозге из-за аномальной, чрезмерной или синхронной активности нейронов либо с появлением клинических признаков (электроклинические), либо без них (только электрографические).

      Уровень 1 (Определенные припадки) — припадки, подтвержденные обычной ЭЭГ, с (электроклиническими припадками) или без (только электрографические) клиническими проявлениями.

      Уровень 2a (Вероятные припадки) — Подтвержденные на АЭЭГ припадки с (электроклиническими припадками) или без клинических проявлений (только электрографические данные) Уровень 2b (Вероятные припадки) — Клинически оцениваемые фокальные клонические или фокальные тонические припадки, непосредственно наблюдаемые или просматриваемые на видео опытный медицинский персонал, когда ЭЭГ или аЭЭГ были недоступны.

      Уровень 3: (Возможный припадок) — Клинические явления, указывающие на эпилептические припадки, отличные от фокальных клонических или фокальных тонических припадков, непосредственно наблюдаемые или просматриваемые на видео опытным медицинским персоналом. Уровень 4: (Не припадок) — Зарегистрированный приступ (как определено ранее), но недостаточно доказательств для соответствия определению случая. Уровень 5: (не припадок) - Зарегистрированный приступ припадка (как определено ранее), задокументированный или засвидетельствованный опытным медицинским персоналом и оцененный с помощью одновременной стандартной ЭЭГ или аЭЭГ и определенный как НЕ случай неонатального припадка.

      Исследователи будут использовать оптимизированную неонатальную ЭЭГ с предопределенными позициями для удобного наложения электродов медсестрами-исследователями. Эти отведения предоставят как 12 монтажных ЭЭГ, так и аЭЭГ, которые будут загружены на облачный сервер для отчетности (рис. 1B и C).

   4. Магнитно-резонансная томография 3 Тесла, диффузионно-тензорная томография и спектроскопия протонов одиночного вокселя таламуса с использованием пробных последовательностей HELIX. В каждом центре будет проводиться примерно 3–4 МРТ новорожденных в неделю в течение 1 и 2 лет. Кроме того, повторные МРТ будут выполняться в возрасте около 18 месяцев всем детям с эпилепсией. Таким образом, в каждом центре в течение 3-х и 4-х лет будет выполняться приблизительно от 3 до 5 повторных МРТ-сканирований в месяц. Анонимизированные данные МРТ будут загружены на центральный сервер Имперского колледжа. Традиционные МРТ-изображения будут передаваться локально в режиме реального времени, тогда как DTI и MRS будут анализироваться централизованно в Имперском колледже Лондона после завершения исследования.

   Последующее наблюдение за развитием нервной системы и эпилепсия

   1. Все дети, поступившие в неонатальное отделение с родовой травмой головного мозга в течение 72 часов после рождения, будут находиться под наблюдением до 18 месяцев. Это будет включать всех детей с ГИЭ, судорогами, подтвержденным неонатальным менингитом с ранним началом, симптоматической гипогликемией, связанной с черепно-мозговой травмой, или любой другой родовой травмой на МРТ (например, внутричерепное кровотечение, артериальный инсульт), связанные с повышенным риском развития эпилепсии. Одни и те же критерии последующего наблюдения будут строго соблюдаться на обеих фазах исследования, чтобы избежать систематической ошибки отбора при последующем наблюдении.
   2. Медсестры-исследователи будут предоставлять информацию и обучать (включая видеодемонстрацию припадков) родителям по распознаванию припадков в домашних условиях и давать рекомендации относительно последующих действий, которые необходимо предпринять. Родителям будет предоставлен круглосуточный контактный номер мобильного телефона для сообщения о любых приступах. Кроме того, после выписки медсестры-исследователи будут поддерживать ежемесячную связь по телефону/сообщению WhatsApp с родителями для получения обновленной клинической информации. Если припадки присутствуют, будет собрана информация о типе припадков, точном возрасте начала припадков, частоте и использовании лекарств. Медсестры-исследователи также будут поощрять родителей по мере возможности записывать эпизоды припадков на видео на мобильные телефоны.
   3. В каждом из трех рекрутинговых центров в Ченнаи, Бангалоре и Каликуте будет создана специализированная ежемесячная междисциплинарная исследовательская клиника. Клиника будет совместно проводиться неонатологом, детским неврологом, логопедом и физиотерапевтом, и каждому младенцу будет предоставлена ​​схема ухода на основе детальной неврологической оценки, включая оценку состояния Прехтля в возрасте 3 месяцев. В зависимости от этих показателей у детей будет от 3 до 7 дополнительных визитов в клинику до 18-месячного возраста. Специалисты по речи и языку, а также физиотерапевты в местах набора будут обучены и будут контролироваться консультантом по трудотерапии исследования.
   4. Любому младенцу, у которого разовьется приступ, будет предложено посетить следующий ежемесячный междисциплинарный исследовательский центр для дальнейшего обследования (более подробную информацию см. в разделе «Этап оценки»). Весьма вероятно и ожидается, что неотложная помощь при приступе будет проводиться в ближайшем медицинском учреждении частного или государственного сектора, а не в центре набора. Эти данные будут собирать медсестры-исследователи. Клинические данные будут внесены в базу данных исследования с использованием электронной формы истории болезни. Диагноз эпилепсии будет основываться на стандартных критериях ILAE двух или более неспровоцированных приступов с интервалом в 24 часа после неонатального периода [62]. Повторная видео-ЭЭГ может быть выполнена в любое время в отдельных случаях, если это необходимо клинически или если есть какая-либо диагностическая неопределенность.
   5. В возрасте 18 месяцев всем детям с черепно-мозговой травмой (с эпилепсией или без нее) будет проведено подробное неврологическое обследование на предмет церебрального паралича, оценка слуха и зрения, а также обследование развития младенцев по шкале Бейли (версия III). Детям с эпилепсией может быть проведено повторное МРТ-сканирование под легкой пероральной седацией, полный монтаж сна и видео-ЭЭГ бодрствования, если это клинически целесообразно. Все оценки неврологического развития будут проводиться сертифицированным педиатром по неврологическому развитию Бейли III или специалистом по гигиене труда/физиотерапевтом.