Az epilepszia megelőzése az újszülöttkori encephalopathia csökkentésével (PREVENT)

Az epilepszia olyan állapot, amikor az egyének hajlamosak visszatérő epilepsziás rohamokra; ami az agy elektromos aktivitásának megváltozását jelenti, ami viselkedés vagy mozgás megváltozását eredményezi. Az epilepszia az állapot tünete, amelynek számos különböző oka lehet, beleértve a születés körüli agysérülést is.

Világszerte megközelítőleg 50-70 millió ember szenved epilepsziában, és évente 4,6 milliónál alakul ki epilepszia. Az epilepszia előfordulása az alacsony és közepes jövedelmű országokban (LMIC) (1,3/1000 fő) 2-3-szor magasabb, mint a magas jövedelmű országokban (0,49/1000 fő). A Nemzetközi Epilepszia Elleni Liga Prevenciós Munkacsoportja [1] becslése szerint a perinatális agyi inzultusok tették ki a gyermekek és felnőttek epilepsziájának legnagyobb tulajdonítható hányadát az LMIC-ben, a medián (95%-os konfidenciaintervallum) 17,4%-ra (14,7-18,9) és 11,4% (7,8-15,4). A perinatális agyi inzultációk hozzájárulása (populációhoz köthető kockázata) a megelőzhető epilepsziához háromszor nagyobb, mint a központi idegrendszeri paraziták, vírusok és baktériumok által okozott fertőzései (5,3%), valamint a traumás agysérülések (6,6%). A munkacsoport arra a következtetésre jutott, hogy az LMIC-ben a szülés előtti és intrapartum ellátás javítását célzó egészségügyi programok megelőzhetik az epilepszia jelentős részét az LMIC-ben[1].

A becslések szerint 2015-ben Indiában 12 millió ember élt epilepsziával, ami a globális epilepsziás terhek 1/6-át teszi ki [2]. Az epilepszia által az indiai gazdaságra nehezedő éves gazdasági terhet 2001-ben 1,3 milliárd GBP-re (1,74 USD) becsülték, ami 2001-ben 260 GBP (344 USD) körüli költséget jelent[3], az 5 milliós beteg terhe alapján. epilepszia akkoriban Indiában. Ezért a jelenlegi költségek – 2015-ben 12 millió epilepsziás emberre vonatkoztatva [2] – sokkal magasabbak lehetnek. Évente körülbelül 500 000 új epilepsziás eset fordul elő Indiában[3], amelyek közül 87 000 (17,4%) valószínűleg születéssel összefüggő agysérüléssel függ össze. Ezen esetek túlnyomó többsége további idegrendszeri fogyatékosságokkal jár, beleértve az agyi bénulást, a süketséget és a vakságot. Ezért a perinatális agysérüléshez kapcsolódó epilepszia társadalmi és gazdasági terhei valószínűleg sokkal magasabbak, mint az izolált epilepszia esetében.

Hipotézis. A perinatális agysérülésből eredő epilepszia csökkenthető egy pragmatikus, bizonyítékokon alapuló és általánosítható szülésen belüli gondozási csomag használatával, amely magzati kísérőket, intelligens magzati pulzusfigyelést, e-partogramot és agyorientált újszülött újraélesztést foglal magában az indiai állami kórházakban.

5. Célok és célkitűzések

Elsődleges cél

1. Megvizsgálni, hogy az indiai állami kórházakban a születési eredetű agysérülés okozta epilepszia megelőzhető-e a szülésen belüli ellátás javítását célzó pragmatikus gondozási csomaggal.

Másodlagos célok

1. Annak vizsgálata, hogy a szülésen belüli gondozási csomag csökkenti-e az újszülöttkori encephalopathia előfordulását.
2. Annak vizsgálata, hogy a szülésen belüli gondozási csomag csökkenti-e az újszülöttkori rohamok előfordulását.
3. Annak vizsgálata, hogy a szülésen belüli gondozási csomag csökkenti-e a császármetszések számát.
4. Megvizsgálni, hogy a családok és a frontvonalbeli vajúdószoba személyzete elfogadja-e a gondozási csomagot.
5. A szülésen belüli gondozási csomag költség-haszon vizsgálata

6. Módszerek A vizsgálatot négy éven keresztül fogják lefolytatni. Az alapadatokat az 1. év során gyűjtik, a gondozási csomagot pedig a 2. évben vezetik be. Az elsődleges eredményt 18 hónapos korban értékelik.

   I. elem: Állandó szülőtárs, aki 1:1 arányban gondoskodik a vajúdás és a korai perinatális időszak alatt

   A szükséges képzést követően a társ az alábbiakban ismertetett támogatással az első és a második szakasz teljes időtartama alatt hozzájárul az anyai szerepvállaláshoz:

   (i) Hidratálás/táplálkozás: ivóvíz és könnyű frissítők biztosítása a nők számára a szülés ideje alatt.

   (ii) Mobilizálás/masszázs/megnyugtatás: ösztönözze és segítse a nőket, hogy mozgékonyak legyenek a vajúdás során, szükség szerint masszírozzák a hátat és a testet, és állandó megnyugtatást nyújtsanak.

   (iii) Az egészségügyi személyzet felszólítása rendszeres megfigyelések elvégzésére a magzati felügyeletnél leírtak szerint.

   (iv) A személyzet ösztönzése a WHO fertőzés-ellenőrzési és kézhigiéniájának betartására.

   (v) Bátorítás a 2. szakaszban: támogassa a nőket, hogy a megfelelő időpontokban nyomuljanak. (vi) Segítségnyújtás a szülés és a korai szoptatás utáni azonnali bőrápolásban.

   2. elem: Magzati megfigyelés aktív vajúdás során ápolónő vagy szülésznő által (i) A nő klinikai értékelése megfelelő kockázati kategorizálással (ii) Intelligens auszkultáció a felvételkor grafikus Doppler segítségével, majd az 1. szakaszban 30-45 percenként magzati szívfelvétel , és 5-10 percenként 2. szakaszban, és minden összehúzódás után.

   (iii) Szükség esetén továbbadás az egészségügyi személyzethez

   3. elem. Munkaerő-menedzsment elektronikus egészségügyi nyilvántartással „riasztási” és „nag” funkcióval (e-partogram) i. Az anya és a magzat jólétének, valamint a szülés előrehaladásának azonnali, rendszeres megfigyelése „riasztási funkció” és „ táblaszámítógépen a szoftver nag' funkciója.

   (ii) Racionalizálja az indukciót és az augmentációt, azaz a membránok mesterséges felszakítását és az oxitocint csak infúziós pumpákkal.

   4. elem: Agyorientált korai újszülött gondozás újraélesztéssel, ahol szükséges agysérülés gyanújával

   Bár a gondozási csomag elsődleges célja a perinatális agysérülések megelőzése, nem pedig a kezelése, a nem megfelelő újraélesztés és a hipertermia ronthatja az agysérülést, és ezáltal növelheti az epilepszia kockázatát. A vizsgálatban részt vevő összes toborzóközpontban jelenleg jó újszülött-újraélesztési létesítmények vannak, amelyeket újszülöttorvosok kezelnek, és ez a vizsgálat mindkét szakaszában megmarad. A legtöbb esetben a véletlen hipertermia megelőzhető, ha nem használunk sugárzó melegítőket, vagy ha ilyen melegítőket használunk, biztonságosan rögzítjük a szervo-szabályozó hőmérséklet-szondákat a hashoz. A gondozási csomag ezen eleme tovább módosul az újszülöttkori meningitis és az occipitalis agysérüléssel járó izolált szimptómás hypoglykaemia pontos előfordulási gyakoriságára vonatkozó alapadatok alapján.

   Az újszülöttkori agysérülés értékelése A következő adatokat gyűjtjük az újszülött osztályra felvett vagy agysérülést szenvedő (pl. görcsrohamok, encephalopathia, agyhártyagyulladás, koponyaűri vérzés) 72 órás életkor előtt, szülői beleegyezést követően.

   1. Klinikai vizsgálat, beleértve az újszülöttkori encephalopathia pontos stádiummeghatározását a NICHD Neonatal Research Network módosított Sarnat stádium meghatározásával. A NICHD vizsgálatot 1 és 6 órás kor között végzik el, és 24 és 72 órás korban megismétlik. A csecsemőket enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos hypoxiás ischaemiás encephalopathiában szenvedőknek kell besorolni a születéstől számított 1-6 órában végzett neurológiai vizsgálat alapján, ha ezen túlmenően ezeknél a csecsemőknél intrapartum hipoxia jele van, amint azt - akut perinatális esemény (pl. köldökzsinór prolapsus, köldökzsinór-szakadás, méhrepedés, anyai trauma, vérzés vagy akut szív-légzésleállás) és vagy 10 perces Apgar-pontszám 5 vagy annál kevesebb 5 percnél, vagy asszisztált lélegeztetés, amelyet születéskor indítottak és legalább 5 percig folytattak. Azokban az esetekben, amikor vérgáz áll rendelkezésre, a köldökzsinórvér vagy bármely más vér mintájának 7,0 vagy annál kisebb pH-értéke vagy 16 mmol/l vagy nagyobb bázishiány a születést követő első órában az akut betegség bizonyítékaként szolgál. intrapartum esemény [27].
   2. Fertőzésszűrés, beleértve az automatizált vérkultúrákat és az agy-gerincvelői folyadék vizsgálatát minden olyan csecsemőnél, akinek korai kezdete (életkor)

   3. Tizenkét elvezetéses videó EEG és amplitúdójú integrált EEG legalább 4 órán keresztül egy erre a célra kialakított EEG-monitor segítségével minden encephalopathiás vagy feltételezett görcsrohamban szenvedő csecsemőnél. Körülbelül 2-3 EEG-t kell végezni naponta mindegyik központban. Az EEG-t egy biztonságos felhőalapú szerverre töltik fel központi jelentéskészítéshez, míg az aEEG-t helyben, valós időben jelentik a klinikai döntéshozatalhoz.

      Sok újszülöttkori roham finom klinikai tünetekkel nyilvánul meg, vagy teljes egészében szubklinikai jellegű maradhat annak ellenére, hogy az EEG-n egyértelműen elektrográfiás rohamaktivitás látható[28]. A kutatók az újszülöttkori rohamokat a közelmúltban Dr. Ronit Pressler által vezetett Brighton Collaboration Neonatal Seizures Munkacsoport által javasolt diagnosztikai bizonyosság szintje szerint osztályozzák majd[29]. Az újszülöttkori roham az agyban abnormális, túlzott vagy szinkron neuronális aktivitás következtében fellépő átmeneti elektrográfiai változás, akár klinikai tünetekkel (elektroklinikai), akár azok nélkül (csak elektrográfia).

      1. szint (határozott rohamok) – Hagyományos EEG-vel megerősített rohamok (elektroklinikai roham) vagy anélkül (csak elektrografikus) klinikai megnyilvánulások.

      2a. szint (valószínű görcsrohamok) – AEEG-vel megerősített rohamok (elektroklinikai roham) vagy klinikai megnyilvánulások nélkül (csak elektrografikus) 2b szint (valószínű rohamok) – Klinikailag értékelt fokális klónikus vagy fokális tónusos roham, amelyet közvetlenül vagy videón néz át tapasztalt egészségügyi személyzet, ha EEG vagy aEEG nem állt rendelkezésre.

      3. szint: (Lehetséges roham) - Klinikai események, amelyek epilepsziás rohamokra utalnak, kivéve a fokális klónikus vagy fokális tónusos rohamokat, amelyeket tapasztalt egészségügyi személyzet közvetlenül vagy videón átnéz. 4. szint: (Nem roham) - Jelentett rohamesemény (a korábban meghatározottak szerint), nem elegendő bizonyíték az esetdefiníció teljesítéséhez 5. szint: (Nem roham) – Jelentett rohamesemény (a korábban meghatározottak szerint), tapasztalt egészségügyi személyzet dokumentálta vagy tanúja, és egyidejűleg hagyományos EEG-vel vagy aEEG-vel értékelték, és NEM újszülöttkori rohamról van szó.

      A kutatók optimalizált újszülöttkori EEG-t fognak használni előre meghatározott pozíciókkal, hogy a kutatónővérek könnyen felhelyezzék az elektródákat. Ezek a vezetékek 12 montázsos EEG-t és aEEG-t is biztosítanak, amelyeket jelentéskészítés céljából feltöltenek a felhőszerverre (1B és C ábra).

   4. 3 Tesla mágneses rezonancia képalkotás, diffúziós tenzor képalkotás és egy voxel talamusz proton spektroszkópia a HELIX próbaszekvenciák felhasználásával. Hetente körülbelül 3-4 újszülöttkori MR-vizsgálatot végeznek minden központban, az 1. és a 2. év során. Ezenkívül 18 hónapos kor körül minden epilepsziás gyermeknél ismételt MR-vizsgálatot végeznek. Így a 3. és 4. évben körülbelül havonta 3-5 ismételt MRI-vizsgálatot kell végezni minden központban. Az anonimizált MR-adatokat az Imperial College központi szerverére töltik fel. A hagyományos MR-képeket helyben, valós időben jelentik majd, míg a DTI-t és az MRS-t központilag elemzik az Imperial College Londonban a tanulmány befejezését követően.

   Neurofejlődési nyomon követés és epilepszia

   1. A születést követő 72 órán belül az újszülött osztályra felvett csecsemőket 18 hónapos korukig követik nyomon. Ez magában foglalja az összes HIE-ben szenvedő csecsemőt, görcsrohamot, bizonyítottan korai újszülöttkori agyhártyagyulladást, agysérüléssel összefüggő tüneti hipoglikémiát vagy bármilyen más születéssel kapcsolatos sérülést az MRI-vizsgálaton (pl. koponyán belüli vérzés, artériás stroke), amelyek az epilepszia fokozott kockázatával járnak együtt. Ugyanazokat a követési kritériumokat kell szigorúan betartani a vizsgálat mindkét fázisában, hogy elkerüljük a szelekciós torzítást a nyomon követés során.
   2. A kutató ápolónők tájékoztatást és képzést (beleértve a rohamok videóbemutatóját is) biztosítják a szülőknek a rohamok otthoni felismerésével kapcsolatban, és tanácsot adnak a további teendőkről. A szülők a nap 24 órájában a hét minden napján elérhető mobiltelefonszámot kapják, hogy jelezzék a rohamokat. Ezenkívül a kutatónővérek havi telefonos/WhatsApp-üzenetet tartanak a szülőkkel a hazabocsátás után klinikai frissítés céljából. Ha görcsrohamok jelennek meg, információkat gyűjtenek a roham típusáról, a rohamok pontos koráról, gyakoriságáról és a gyógyszerhasználatról. A kutatónővérek arra is ösztönzik a szülőket, hogy lehetőség szerint mobiltelefonon rögzítsék videóra a rohamepizódokat.
   3. Mindhárom toborzóközpontban Chennaiban, Bangalore-ban és Calicutban egy-egy dedikált havi multidiszciplináris kutatási klinikát hoznak létre. A klinikát neonatológus, gyermekneurológus, beszéd- és nyelvterapeuta és gyógytornász közösen vezeti majd, és minden csecsemő számára gondozási útvonalat biztosítanak részletes neurológiai vizsgálat alapján, beleértve a Prechtl-féle vizsgálatot is 3 hónapos korban. Ezektől függően a babáknak 18 hónapos korukig 3-7 további klinikai időpontja lesz. A beszéd- és nyelvi, valamint a fizioterápiás csoportokat a toborzóhelyeken a tanulmányi foglalkozás-terápiás tanácsadó képezi és felügyeli.
   4. Minden csecsemőnél, akinek rohamok alakulnak ki, felkérik, hogy vegyen részt a következő havi multidiszciplináris kutatási klinikán további értékelés céljából (további részleteket az értékelési szakaszban talál). Nagyon valószínű és várható, hogy a lefoglalás akut kezelése a legközelebbi egészségügyi intézményben történik, akár magán-, akár állami szektorban, nem pedig a toborzóközpontban. Ezeket az adatokat a kutatónővérek rögzítik. A klinikai adatok elektronikus esetjelentési űrlap segítségével kerülnek be a vizsgálati adatbázisba. Az epilepszia diagnózisa az újszülöttkori időszakon túl 24 órás időközönként két vagy több provokálatlan rohamra vonatkozó standard ILAE-kritériumokon alapul[62]. Megismételt video-EEG bizonyos esetekben bármikor elvégezhető, ha klinikailag szükséges, vagy ha diagnosztikai bizonytalanság áll fenn.
   5. 18 hónapos korukban minden agysérülésben szenvedő (epilepsziával vagy anélkül) gyermeket részletes neurológiai vizsgálatnak vetnek alá agyi bénulás céljából, hallás- és látásvizsgálatot, valamint Bayley Scales of Infant fejlődési vizsgálatot (III. verzió). Az epilepsziás gyermekeknél megismételhető MRI-vizsgálat enyhe orális szedáció mellett, teljes montázs alvás és ébrenléti videó EEG, ha klinikailag megfelelő. Minden idegrendszeri fejlődési vizsgálatot Bayley III minősítéssel rendelkező idegrendszeri fejlődéssel foglalkozó gyermekorvos vagy foglalkozási/fizioterapeuta végez.