Preventie van epilepsie door neonatale encefalopathie te verminderen (PREVENT)

Epilepsie is een aandoening waarbij personen vatbaar zijn voor terugkerende epileptische aanvallen; wat een verandering in de elektrische activiteit van de hersenen betekent, resulterend in een verandering in gedrag of beweging. Epilepsie is een symptoom van de aandoening waarvan er veel verschillende oorzaken zijn, waaronder hersenletsel dat optreedt rond de geboorte.

Wereldwijd hebben jaarlijks ongeveer 50-70 miljoen mensen epilepsie en krijgen 4,6 miljoen mensen epilepsie. De incidentie van epilepsie in lage- en middeninkomenslanden (LMIC's) (1,3 per 1000 mensen) is 2 tot 3 keer hoger dan die in hoge-inkomenslanden (0,49 per 1000 mensen). De Prevention Task Force van de International League Against Epilepsy [1] schatte dat perinatale hersenbeschadigingen verantwoordelijk waren voor de grootste toerekenbare fractie van pediatrische en volwassen epilepsie in LMIC's met mediane (95% betrouwbaarheidsintervallen) geschatte fracties van 17,4% (14,7 tot 18,9) en 11,4% (7,8 tot 15,4). De bijdrage (aan de bevolking toerekenbaar risico) van perinatale hersenletsels aan vermijdbare epilepsie is 3 keer hoger dan die van infecties van het centrale zenuwstelsel met parasieten, virussen en bacteriën (5,3%) en traumatisch hersenletsel (6,6%). De taskforce concludeerde dat gezondheidsprogramma's ter verbetering van prenatale en intrapartumzorg in LMIC's een aanzienlijk deel van epilepsie in LMIC's kunnen voorkomen[1].

In 2015 leefden naar schatting 12 miljoen mensen in India met epilepsie, goed voor 1/6e van de wereldwijde last van epilepsie [2]. De jaarlijkse economische last van epilepsie voor de Indiase economie werd geschat op £ 1,3 miljard ($ 1,74 USD) met een kostprijs van £ 260 ($ 344 USD) per patiënt per jaar in 2001[3], gebaseerd op de last van 5 miljoen mensen met epilepsie in India op dat moment. Daardoor kunnen de huidige kosten, uitgaande van 12 miljoen mensen met epilepsie in 2015 [2], veel hoger zijn. Elk jaar doen zich in India ongeveer 500.000 nieuwe gevallen van epilepsie voor[3], waarvan 87.000 (17,4%) waarschijnlijk verband houden met een geboortegerelateerd hersenletsel. De overgrote meerderheid van deze gevallen zal extra neurodisabilities hebben, waaronder hersenverlamming, doofheid en blindheid. Daarom is de sociale en economische last van epilepsie gerelateerd aan perinataal hersenletsel waarschijnlijk veel hoger dan geïsoleerde epilepsie.

Hypothese. Epilepsie als gevolg van perinataal hersenletsel kan worden verminderd door het gebruik van een pragmatische, op bewijzen gebaseerde en generaliseerbare intrapartumzorgbundel met geboortepartners, intelligente foetale hartslagmonitoring, een e-partogram en hersengerichte neonatale reanimatie in Indiase openbare ziekenhuizen.

5. Doelstellingen en doelstellingen

Primair doel

1. Onderzoeken of epilepsie veroorzaakt door geboortegerelateerd hersenletsel in Indiase openbare ziekenhuizen kan worden voorkomen door een pragmatische zorgbundel ter verbetering van de kraamzorg.

Secundaire doelen

1. Onderzoeken of de intra-partumzorgbundel de incidentie van neonatale encefalopathie vermindert.
2. Om te onderzoeken of de intra-partum zorgbundel de incidentie van neonatale aanvallen vermindert.
3. Onderzoeken of de intrapartumzorgbundel de keizersnede verlaagt.
4. Onderzoeken van de aanvaardbaarheid van de zorgbundel door gezinnen en eerstelijns verloskundig personeel.
5. De kosten-baten van de zorgbundel intrapartum onderzoeken

6. Methoden Het onderzoek zal worden uitgevoerd over een periode van vier jaar. In jaar 1 worden baselinegegevens verzameld en in jaar 2 wordt de zorgbundel geïntroduceerd. De primaire uitkomst wordt beoordeeld op de leeftijd van 18 maanden.

   Element I: Constante geboortepartner die 1:1 zorg biedt tijdens de bevalling en vroege perinatale periode

   Na de nodige training zal de begeleider tijdens de gehele eerste en tweede fase bijdragen aan de empowerment van de moeder door hieronder beschreven ondersteuning:

   (i) Hydratatie/voeding: verstrek drinkwater en lichte versnaperingen aan vrouwen naar wens tijdens de bevalling.

   (ii) Mobilisatie/massage/geruststelling: vrouwen aanmoedigen en helpen om mobiel te zijn tijdens de bevalling, rug en lichaam masseren indien nodig, en constante geruststelling bieden.

   (iii) Vraag zorgpersoneel om regelmatig observaties uit te voeren zoals beschreven onder foetale bewaking.

   (iv) Personeel ertoe aanzetten zich te houden aan de WHO-richtlijnen voor infectie en controle en handhygiëne.

   (v) Aanmoediging tijdens de 2e fase: vrouwen ondersteunen om op gepaste momenten te persen. (vi) Assisteren bij directe huid-op-huidverzorging na de bevalling en vroege borstvoeding.

   Element 2: Foetale bewaking tijdens actieve bevalling door een verpleegkundige of vroedvrouw (i) Klinische beoordeling van de vrouw met de juiste risico-indeling (ii) Intelligente auscultatie bij opname met behulp van grafisch Doppler-display, en daaropvolgende registratie van het hart van de foetus elke 30-45 minuten in de 1e fase , en elke 5-10 minuten in de 2e fase, en na elke wee.

   (iii) Escalatie naar medisch personeel indien nodig

   Element 3. Arbeidsmanagement door een elektronisch medisch dossier met een 'waarschuwings-' en 'zeur'-functie (e-partogram) (i) Snelle, regelmatige observatie van het welzijn van de moeder en de foetus en de voortgang van de bevalling met de 'waarschuwingsfunctie' en ' nag'-functie van de software op een tabletcomputer.

   (ii) Rationaliseer inductie en augmentatie, d.w.z. kunstmatige breuk van vliezen en gebruik van oxytocine alleen met infuuspompen.

   Element 4. Hersengerichte vroege zorg voor pasgeborenen met reanimatie waar geïndiceerd (i) Vroege huid-op-huidverzorging na de geboorte, bevordering van vroege voeding (ii) Reanimatie van pasgeborenen (NLS) door verpleegkundigen/vroedvrouwen en artsen zoals geïndiceerd (iii) Preventie van hyperthermie bij baby's met vermoedelijk hersenletsel

   Hoewel de primaire focus van de zorgbundel preventie is in plaats van behandeling van perinataal hersenletsel, kunnen onvoldoende reanimatie en hyperthermie het hersenletsel verergeren en daarmee het risico op epilepsie vergroten. Alle wervingscentra in het onderzoek beschikken momenteel over goede neonatale reanimatiefaciliteiten die worden beheerd door neonatale artsen, en dit zal in beide fasen van het onderzoek worden gehandhaafd. In de meeste gevallen kan onbedoelde hyperthermie worden voorkomen door geen stralingsverwarmers te gebruiken, of door de temperatuursondes met servobesturing stevig over de buik te bevestigen wanneer dergelijke verwarmers worden gebruikt. Dit onderdeel van de zorgbundel zal verder worden aangepast op basis van de basisgegevens over de exacte incidentie van neonatale meningitis en geïsoleerde symptomatische hypoglykemie met occipitale hersenschade in deze settings.

   Beoordeling van hersenletsel bij pasgeborenen De volgende gegevens worden verzameld van alle baby's die zijn opgenomen op de afdeling neonatologie of hersenletsel hebben (bijv. epileptische aanvallen, encefalopathie, meningitis, intracraniale bloedingen) vóór de leeftijd van 72 uur, na geïnformeerde toestemming van de ouders.

   1. Klinisch onderzoek inclusief nauwkeurige stadiëring van neonatale encefalopathie met behulp van de NICHD Neonatal Research Network gemodificeerde Sarnat-stadiëring. Het NICHD-onderzoek wordt uitgevoerd bij een leeftijd van 1 tot 6 uur en wordt herhaald bij een leeftijd van 24 uur en 72 uur. De baby's worden geclassificeerd als hebbende lichte, matige of ernstige hypoxische ischemische encefalopathie op basis van het neurologisch onderzoek tussen 1 en 6 uur na de geboorte, als deze baby's bovendien tekenen van intra-partumhypoxie vertonen, zoals gedefinieerd door - een acuut perinataal voorval (bijv. verzakking van de navelstreng, navelstrengruptuur, baarmoederruptuur, maternale trauma, bloeding of acute cardiorespiratoire arrestatie) en ofwel een 10-minuten Apgar-score van 5 of minder na 5 minuten of geassisteerde beademing gestart bij de geboorte en voortgezet gedurende ten minste 5 minuten. In gevallen waar een bloedgas beschikbaar is, zal een pH van 7,0 of minder of een basedeficiëntie van 16 mmol/L of meer in een monster van navelstrengbloed of enig bloed gedurende het eerste uur na de geboorte worden gebruikt als bewijs van een acuut intrapartum-gebeurtenis [27].
   2. Infectiescreening inclusief geautomatiseerde bloedkweken en onderzoek van hersenvocht bij alle baby's met vermoedelijk vroeg begin (leeftijd

   3. Twaalf afleidingen video-EEG en amplitude-geïntegreerd EEG gedurende ten minste 4 uur met behulp van een speciale onderzoeks-EEG-monitor bij alle baby's met encefalopathie of vermoedelijke toevallen. In elk centrum zullen dagelijks ongeveer 2 tot 3 EEG's worden gemaakt. Het EEG wordt geüpload naar een beveiligde cloudgebaseerde server voor centrale rapportage, terwijl het aEEG lokaal in realtime wordt gerapporteerd voor klinische besluitvorming.

      Veel neonatale aanvallen manifesteren zich met subtiele klinische symptomen of kunnen volledig subklinisch blijven ondanks de aanwezigheid van duidelijke elektrografische aanvalsactiviteit op het EEG[28]. De onderzoekers zullen neonatale aanvallen classificeren volgens de niveaus van diagnostische zekerheid die zijn voorgesteld door de recente Brighton Collaboration Neonatal Seizures Working Group onder leiding van dr. Ronit Pressler[29]. Een neonatale aanval wordt gedefinieerd als een voorbijgaande elektrografische verandering in de hersenen als gevolg van een abnormale, overmatige of synchrone neuronale activiteit, hetzij met het optreden van klinische symptomen (elektroklinisch) of zonder deze (alleen elektrografisch).

      Niveau 1 (Definitieve aanvallen) - Aanvallen bevestigd op conventionele EEG met (elektroklinische aanval) of zonder (elektrografische alleen) klinische manifestaties.

      Niveau 2a (waarschijnlijke aanvallen) - Aanvallen bevestigd op een EEG met (elektroklinische aanval) of zonder klinische manifestaties (alleen elektrografisch) Niveau 2b (waarschijnlijke aanvallen) - Klinisch beoordeelde focale clonische of focale tonische aanval direct waargenomen of beoordeeld op video door ervaren medisch personeel wanneer EEG of aEEG niet beschikbaar was.

      Niveau 3: (Mogelijke aanval) - Klinische gebeurtenissen die wijzen op epileptische aanvallen anders dan focale clonische of focale tonische aanvallen, rechtstreeks waargenomen of beoordeeld op video door ervaren medisch personeel Niveau 4: (Geen aanval) - Gerapporteerde aanvalsgebeurtenis (zoals eerder gedefinieerd) maar onvoldoende bewijs om te voldoen aan de casusdefinitie Niveau 5: (Geen epileptische aanval) - Gerapporteerde epileptische gebeurtenis (zoals eerder gedefinieerd), gedocumenteerd of waargenomen door ervaren medisch personeel en geëvalueerd door gelijktijdige conventionele EEG of aEEG en vastgesteld dat het GEEN geval van neonatale epileptische aanval is.

      De onderzoekers zullen een geoptimaliseerd neonatale EEG gebruiken met vooraf gedefinieerde posities voor eenvoudige toepassing van de elektroden door onderzoeksverpleegkundigen. Deze leads bieden zowel een 12 montage-EEG als een aEEG, die voor rapportage naar de cloudserver worden geüpload (Figuur 1B en C).

   4. 3 Tesla magnetische resonantie beeldvorming, diffusie tensor beeldvorming en enkele voxel thalamische protonspectroscopie met behulp van de HELIX-proefsequenties. In elk centrum zullen gedurende jaar 1 en 2 ongeveer 3 tot 4 neonatale MR-scans per week worden gemaakt. Daarnaast zullen herhaalde MR-scans worden uitgevoerd rond de leeftijd van 18 maanden bij alle kinderen met epilepsie. Zo zullen er in jaar 3 en 4 in elk centrum ongeveer 3 tot 5 herhaalde MRI-scans per maand worden gemaakt. De geanonimiseerde MR-gegevens worden geüpload naar een centrale server op Imperial College. De conventionele MR-beelden zullen lokaal in realtime worden gerapporteerd, terwijl DTI en MRS na voltooiing van de studie centraal zullen worden geanalyseerd op Imperial College London.

   Neurologische follow-up en epilepsie

   1. Alle baby's die binnen 72 uur na de geboorte op de neonatale afdeling worden opgenomen met een geboortegerelateerd hersenletsel, worden gevolgd tot 18 maanden. Dit omvat alle baby's met HIE, epileptische aanvallen, bewezen vroege neonatale meningitis, symptomatische hypoglykemie geassocieerd met hersenletsel of enig ander geboortegerelateerd letsel op de MRI-scan (bijv. intracraniale bloeding, arteriële beroerte) geassocieerd met een verhoogd risico op epilepsie. Tijdens beide fasen van het onderzoek zullen dezelfde criteria voor follow-up strikt worden gevolgd om selectiebias bij de follow-up te voorkomen.
   2. De onderzoeksverpleegkundigen geven informatie en training (inclusief videodemonstratie van aanvallen) aan ouders over het herkennen van aanvallen thuis en geven advies over de te ondernemen acties. De ouders krijgen een 24/7 mobiel telefoonnummer om eventuele aanvallen te melden. Daarnaast houden de onderzoeksverpleegkundigen na ontslag maandelijks telefonisch/WhatsApp-contact met de ouders voor een klinische update. Als er epileptische aanvallen zijn, wordt informatie over het type aanval, de exacte leeftijd bij het begin van de aanvallen, de frequentie en het medicatiegebruik verzameld. De onderzoeksverpleegkundigen zullen ouders ook aanmoedigen om, waar mogelijk, video-opnamen van de aanvalsepisoden op mobiele telefoons te maken.
   3. In elk van de drie wervingscentra in Chennai, Bangalore en Calicut zal een speciale maandelijkse multidisciplinaire onderzoekskliniek worden opgericht. De kliniek zal gezamenlijk worden geleid door een neonatoloog, kinderneuroloog, logopedist en fysiotherapeut, en voor elk kind zal een zorgtraject worden aangeboden op basis van een gedetailleerde neurologische beoordeling, inclusief die van Prechtl na 3 maanden. Afhankelijk van deze baby's hebben ze nog 3 tot 7 afspraken in de kliniek tot ze 18 maanden oud zijn. De teams logopedie en fysiotherapie op de wervingslocaties worden opgeleid en begeleid door de studieadviseur ergotherapie.
   4. Elke baby die een aanval ontwikkelt, zal worden gevraagd om de volgende maandelijkse multidisciplinaire onderzoekskliniek bij te wonen voor verdere evaluatie (zie meer details onder de evaluatiefase). Het is zeer waarschijnlijk en verwacht dat de acute behandeling van de aanval zal plaatsvinden in de dichtstbijzijnde zorginstelling, hetzij in de particuliere of in de openbare sector, in plaats van in het rekruteringscentrum. Deze gegevens worden vastgelegd door de onderzoeksverpleegkundigen. De klinische gegevens worden ingevoerd in de onderzoeksdatabase met behulp van een elektronisch casusrapportformulier. De diagnose epilepsie zal gebaseerd zijn op de standaard ILAE-criteria van twee of meer niet-uitgelokte aanvallen met een tussenpoos van 24 uur na de neonatale periode[62]. In geselecteerde gevallen kan op elk moment een herhaald video-EEG worden uitgevoerd, indien klinisch vereist of als er diagnostische onzekerheid bestaat.
   5. Op de leeftijd van 18 maanden zullen alle kinderen met hersenletsel (met of zonder epilepsie) een gedetailleerd neurologisch onderzoek ondergaan voor cerebrale parese, gehoor- en gezichtsbeoordeling en een Bayley Scales of Infant ontwikkelingsonderzoek (versie III). De kinderen met epilepsie kunnen een herhaalde MRI-scan ondergaan onder lichte orale sedatie, volledige slaap en wakker video-EEG indien klinisch aangewezen. Alle beoordelingen van de neurologische ontwikkeling worden uitgevoerd door een Bayley III-gecertificeerde kinderarts of ergotherapeut/fysiotherapeut.