Förebyggande av epilepsi genom att minska neonatal encefalopati (PREVENT)

Epilepsi är ett tillstånd där individer är benägna att få återkommande epileptiska anfall; vilket innebär en förändring i hjärnans elektriska aktivitet som resulterar i en förändring i beteende eller rörelse. Epilepsi är ett symptom på tillståndet som det finns många olika orsaker till, inklusive hjärnskada som inträffar runt födseln.

I världen har cirka 50-70 miljoner människor epilepsi, och 4,6 miljoner utvecklar epilepsi varje år. Incidensen av epilepsi i låg- och medelinkomstländer (LMIC) (1,3 per 1 000 personer) är 2 till 3 gånger högre än i höginkomstländer (0,49 per 1 000 personer). Prevention Task Force från International League Against Epilepsy [1] uppskattade att perinatala hjärnförolämpningar stod för den största hänförliga andelen av pediatrisk och vuxen epilepsi i LMICs med median (95 % konfidensintervall) uppskattade fraktioner på 17,4 % (14,7 till 18.9). 11,4 % (7,8 till 15,4). Bidraget (populationen hänförlig risk) av perinatala hjärnförolämpningar till epilepsi som kan förebyggas är 3 gånger högre än för infektioner i centrala nervsystemet med parasiter, virus och bakterier (5,3 %) och traumatisk hjärnskada (6,6 %). Arbetsgruppen drog slutsatsen att hälsoprogram för att förbättra prenatal och intrapartum vård i LMIC kan förhindra en betydande del av epilepsi i LMICs[1].

12 miljoner människor uppskattades leva med epilepsi i Indien 2015, vilket står för 1/6 av den globala epilepsibördan [2]. Den årliga ekonomiska bördan av epilepsi för den indiska ekonomin uppskattades till £1,3 miljarder ($1,74 USD) med en kostnad på £260 ($344 USD) per patient och år 2001[3], baserat på bördan av 5 miljoner människor med epilepsi i Indien vid den tiden. Därför kan de nuvarande kostnaderna, baserat på 12 miljoner personer med epilepsi 2015 [2], vara mycket högre. Ungefär 500 000 nya epilepsifall inträffar i Indien varje år[3], av vilka 87 000 (17,4%) sannolikt är relaterade till en födelserelaterad hjärnskada. De allra flesta av dessa fall kommer att ha ytterligare neurohandikapp, inklusive cerebral pares, dövhet och blindhet. Därför är den sociala och ekonomiska bördan av epilepsi relaterad till perinatal hjärnskada sannolikt mycket högre än isolerad epilepsi.

Hypotes. Epilepsi från perinatal hjärnskada kan reduceras genom användning av en pragmatisk, bevisbaserad och generaliserbar intrapartum vårdpaket som involverar födselskamrater, intelligent fostrets hjärtfrekvensövervakning, ett e-partogram och hjärnorienterad neonatal återupplivning, på offentliga sjukhus i Indien.

5. Mål och mål

Primärt mål

1. Att undersöka om epilepsi orsakad av födselrelaterad hjärnskada på offentliga sjukhus i Indien kan förebyggas med pragmatisk vårdpaket för att förbättra den intrapartuma vården.

Sekundära mål

1. Att undersöka om det intrapartuma vårdpaketet minskar förekomsten av neonatal encefalopati.
2. Att undersöka om det intrapartuma vårdpaketet minskar förekomsten av neonatala anfall.
3. För att undersöka om det intrapartuma vårdpaketet minskar antalet kejsarsnitt.
4. Att undersöka acceptansen av vårdpaketet av familjer och personal i frontlinjen.
5. Att undersöka kostnadsfördelarna med förlossningspaketet

6. Metoder Studien kommer att genomföras under en fyraårsperiod. Baslinjedata kommer att samlas in under år 1 och vårdpaketet kommer att introduceras under år 2. Det primära utfallet kommer att bedömas vid 18 månaders ålder.

   Element I: Konstant födselskamrat som ger 1:1 vård under förlossningen och tidig perinatal period

   Efter nödvändig utbildning kommer följeslagaren att bidra till moderns egenmakt genom stöd som beskrivs nedan under hela första och andra steget:

   (i) Vätsketillförsel/näring: tillhandahålla dricksvatten och lättare förfriskningar till kvinnor efter önskemål, under förlossningen.

   (ii) Mobilisering/massage/försäkran: uppmuntra och hjälpa kvinnor att vara rörliga under förlossningen, massera rygg och kropp efter behov, och ge ständig trygghet.

   (iii) Uppmana vårdpersonal att utföra regelbundna observationer enligt beskrivningen under fosterövervakning.

   (iv) Uppmana personalen att följa WHO:s infektions- och kontrollriktlinjer och handhygien.

   (v) Uppmuntran under andra etappen: stödja kvinnor att trycka på vid lämpliga tidpunkter. (vi) Hjälpa till med omedelbar hud-till-hud-vård efter förlossning och tidig amning.

   Element 2: Fosterövervakning under aktiv förlossning av sjuksköterska eller barnmorska (i) Klinisk bedömning av kvinnan med lämplig riskkategorisering (ii) Intelligent auskultation vid inläggning med grafisk display-doppler, och efterföljande fosterhjärtregistrering var 30:e–45:e minut i första steget och var 5-10:e minut i 2:a steget och efter varje sammandragning.

   (iii) Eskalering till medicinsk personal när så är lämpligt

   Element 3. Förlossningshantering med hjälp av en elektronisk journal med en "larm" och "nag"-funktion (e-partogram) (i) Snabb, regelbunden observation av moderns och fostrets välbefinnande och förlossningens framsteg med "varningsfunktionen" och " nag'-funktionen i programvaran på en surfplatta.

   (ii) Rationalisera induktion och augmentation d.v.s. artificiell ruptur av membran och användning av oxytocin endast med infusionspumpar.

   Element 4. Hjärnorienterad vård av nyfödda tidigt med återupplivning där så är indicerat (i) Tidig hud-mot-hudvård efter födseln, främjande av tidig matning (ii) Återupplivning av nyfödda (NLS) av sjuksköterskor/barnmorskor och läkare enligt indikation (iii) Förebyggande av hypertermi hos spädbarn med misstänkt hjärnskada

   Även om vårdpaketets primära fokus är förebyggande, snarare än behandling av perinatal hjärnskada, kan otillräcklig återupplivning och hypertermi förvärra hjärnskadan och därmed öka risken för epilepsi. Alla rekryteringscentra i studien har för närvarande goda neonatala återupplivningsmöjligheter som sköts av neonatalläkare, och detta kommer att upprätthållas i studiens båda faser. I de flesta fall kan oavsiktlig hypertermi förhindras genom att inte använda strålningsvärmare, eller genom att säkert fästa servokontrolltemperatursonderna över buken när sådana värmare används. Denna del av vårdpaketet kommer att modifieras ytterligare baserat på baslinjedata om den exakta förekomsten av neonatal meningit och isolerad symptomatisk hypoglykemi med occipital hjärnskada i dessa inställningar.

   Bedömning av neonatal hjärnskada Följande data kommer att samlas in om alla spädbarn som tas in på neonatalavdelningen eller uppvisar hjärnskada (t.ex. anfall, encefalopati, meningit, intrakraniella blödningar) före 72 timmars ålder, efter informerat föräldrars samtycke.

   1. Klinisk undersökning inklusive noggrann stadieindelning av neonatal encefalopati med hjälp av NICHD Neonatal Research Network modifierad Sarnat-stadieindelning. NICHD-undersökningen kommer att utföras mellan 1 och 6 timmars ålder och upprepas vid 24 timmars och 72 timmars ålder. Bebisarna kommer att klassificeras som att de har mild, måttlig eller svår hypoxisk ischemisk encefalopati baserat på den neurologiska undersökningen mellan 1 och 6 timmar efter födseln, om dessa barn dessutom har tecken på intra partum hypoxi enligt definitionen av - en akut perinatal händelse (t. navelsträngsframfall, navelsprickning, livmoderruptur, moderns trauma, blödning eller akut hjärtstillestånd) och antingen en 10-minuters Apgar-poäng på 5 eller mindre efter 5 minuter eller assisterad ventilation initierad vid födseln och fortsatte i minst 5 minuter. I de fall där en blodgas är tillgänglig kommer ett pH på 7,0 eller lägre eller ett basunderskott på 16 mmol/L eller mer i ett prov av navelsträngsblod eller något blod under den första timmen efter födseln att användas som tecken på en akut intrapartum händelse [27].
   2. Infektionsscreening inklusive automatiserade blododlingar och undersökning av cerebrospinalvätska hos alla spädbarn med misstänkt tidig debut (åldern)

   3. Tolv avledningar video EEG och amplitud integrerat EEG i minst 4 timmar med hjälp av en dedikerad forsknings-EEG-monitor hos alla spädbarn med encefalopati eller misstänkta anfall. Cirka 2 till 3 EEG kommer att utföras dagligen på varje klinik. EEG kommer att laddas upp till en säker molnbaserad server för central rapportering, medan aEEG kommer att rapporteras lokalt i realtid för kliniskt beslutsfattande.

      Många neonatala anfall manifesteras med subtila kliniska tecken eller kan förbli helt subkliniska trots närvaron av tydlig elektrografisk anfallsaktivitet på EEG[28]. Utredarna kommer att klassificera neonatala anfall enligt de nivåer av diagnostisk säkerhet som föreslagits av Brighton Collaboration Neonatal Seizure Working Group, ledd av Dr Ronit Pressler[29]. Ett neonatalt anfall kommer att definieras som en övergående elektrografisk förändring i hjärnan på grund av en onormal, överdriven eller synkron neuronal aktivitet antingen med förekomsten av kliniska tecken (elektro-kliniska) eller utan dem (endast elektrografiskt).

      Nivå 1 (definitiva anfall) - Anfall bekräftade på konventionellt EEG med (elektro-kliniska anfall) eller utan (endast elektrografiska) kliniska manifestationer.

      Nivå 2a (troliga anfall) - Anfall bekräftade på aEEG med (elektro-kliniska anfall) eller utan kliniska manifestationer (endast elektrografiskt) Nivå 2b (troliga anfall) - Kliniskt bedömt fokalt kloniskt eller fokalt toniskt anfall direkt bevittnat eller granskat på video av erfaren medicinsk personal när EEG eller aEEG inte var tillgängligt.

      Nivå 3: (Möjligt anfall) - Kliniska händelser som tyder på andra epileptiska anfall än fokala kloniska eller fokala toniska anfall, direkt bevittnade eller granskade på video av erfaren medicinsk personal Nivå 4: (Inte anfall) - Rapporterad anfallshändelse (enligt tidigare definition) men otillräckliga bevis för att uppfylla falldefinitionen Nivå 5: (Inte anfall) - Rapporterad anfallshändelse (enligt tidigare definition), dokumenterad eller bevittnad av erfaren medicinsk personal och utvärderad med samtidig konventionell EEG eller aEEG och fastställts att INTE är ett fall av neonatalt anfall.

      Utredarna kommer att använda ett optimerat neonatalt EEG med fördefinierade positioner för enkel applicering av elektroderna av forskningssjuksköterskor. Dessa ledningar kommer att ge både ett 12 montage EEG och aEEG, som kommer att laddas upp på molnservern för rapportering (Figur 1B och C).

   4. 3 Tesla magnetisk resonanstomografi, diffusionstensoravbildning och enkelvoxel talamisk protonspektroskopi med hjälp av HELIX-försökssekvenserna. Cirka 3 till 4 neonatala MR-undersökningar per vecka kommer att utföras på varje klinik, under år 1 och 2. Dessutom kommer upprepade MR-undersökningar att göras vid cirka 18 månaders ålder av alla barn med epilepsi. Således kommer cirka 3 till 5 upprepade MRT-undersökningar per månad att utföras under år 3 och 4, vid varje center. Den anonymiserade MR-datan kommer att laddas upp på en central server på Imperial College. De konventionella MR-bilderna kommer att rapporteras lokalt i realtid, medan DTI och MRS kommer att analyseras centralt på Imperial College London efter avslutad studie.

   Neuroutvecklingsuppföljning och epilepsi

   1. Alla spädbarn som tas in på neonatalavdelningen med en födelserelaterad hjärnskada inom 72 timmar efter födseln kommer att följas upp till 18 månader. Detta kommer att inkludera alla barn med HIE, kramper, bevisad tidigt debuterande neonatal meningit, symtomatisk hypoglykemi associerad med hjärnskada eller någon annan födselrelaterad skada på MRT-undersökningen (t. intrakraniell blödning, arteriell stroke) associerad med ökad risk för epilepsi. Samma kriterier för uppföljning kommer att följas strikt under båda faserna av studien för att undvika en urvalsbias i uppföljningen.
   2. Forskningssjuksköterskorna kommer att tillhandahålla information och utbildning (inklusive videodemonstration av anfall) till föräldrar om att känna igen anfall hemma och kommer att ge råd om vilka åtgärder som ska vidtas. Ett 24/7 mobiltelefonnummer kommer att ges till föräldrarna för att rapportera eventuella anfall. Dessutom kommer forskningssköterskorna att hålla en månatlig telefon-/WhatsApp-kontakt med föräldrarna efter utskrivningen för en klinisk uppdatering. Om anfall förekommer kommer information om anfallstyp, exakt ålder vid anfallsdebut, frekvens och läkemedelsanvändning att samlas in. Forskningssköterskorna kommer också att uppmuntra föräldrar att videofilma anfallsepisoderna på mobiltelefoner, när det är möjligt.
   3. En dedikerad månatlig multidisciplinär forskningsklinik kommer att etableras vid vart och ett av de tre rekryteringscentrumen i Chennai, Bangalore och Calicut. Kliniken kommer att drivas gemensamt av en neonatolog, barnneurolog, logoped och sjukgymnast, och vårdväg kommer att ges till varje spädbarn baserat på en detaljerad neurologisk bedömning inklusive Prechtls vid 3 månader. Beroende på dessa kommer bebisar att ha 3 till 7 ytterligare klinikbesök fram till 18 månaders ålder. Tal och språk samt sjukgymnastikteamen på rekryteringsplatserna kommer att utbildas och handledas av studiearbetsterapikonsulenten.
   4. Alla spädbarn som utvecklar anfall kommer att uppmanas att gå till nästa månatliga multidisciplinära forskningsklinik för ytterligare utvärdering (se mer information under utvärderingsfasen). Det är mycket troligt och förväntas att den akuta hanteringen av anfallet skulle ske på närmaste sjukvårdsinrättning, antingen inom privat eller offentlig sektor, snarare än rekryteringscentret. Dessa data kommer att fångas av forskningssjuksköterskorna. De kliniska uppgifterna kommer att föras in i studiedatabasen med hjälp av ett elektroniskt fallrapportformulär. Diagnosen epilepsi kommer att baseras på standard ILAE-kriterier för två eller flera oprovocerade anfall med 24 timmars mellanrum efter neonatalperioden[62]. Ett upprepat video-EEG kan utföras när som helst i utvalda fall, om det är kliniskt nödvändigt eller om det finns någon diagnostisk osäkerhet.
   5. Vid 18 månaders ålder kommer alla barn med hjärnskada (med eller utan epilepsi) att genomgå en detaljerad neurologisk undersökning för cerebral pares, bedömning av hörsel och syn samt en Bayley Scales of Infant utvecklingsundersökning (version III). Barnen med epilepsi kan få en upprepad MR-undersökning under lätt oral sedering, full montagesömn och vakenvideo-EEG om det är kliniskt lämpligt. Alla neuroutvecklingsbedömningar kommer att utföras av en Bayley III-certifierad neuroutvecklingsbarnläkare eller arbets-/fysioterapeut.