Prevenzione dell'epilessia riducendo l'encefalopatia neonatale (PREVENT)

L'epilessia è una condizione in cui gli individui sono soggetti a crisi epilettiche ricorrenti; il che significa un cambiamento nell'attività elettrica del cervello che si traduce in un cambiamento nel comportamento o nel movimento. L'epilessia è un sintomo della condizione di cui esistono molte cause diverse, tra cui lesioni cerebrali che si verificano intorno al momento della nascita.

In tutto il mondo circa 50-70 milioni di persone soffrono di epilessia e 4,6 milioni sviluppano l'epilessia ogni anno. L'incidenza dell'epilessia nei paesi a basso e medio reddito (LMIC) (1,3 per 1000 persone) è da 2 a 3 volte superiore a quella dei paesi ad alto reddito (0,49 per 1000 persone). La Task Force per la prevenzione della Lega internazionale contro l'epilessia [1] ha stimato che gli insulti cerebrali perinatali rappresentano la più grande frazione attribuibile di epilessia pediatrica e adulta nei LMIC con frazioni stimate mediane (intervalli di confidenza al 95%) del 17,4% (da 14,7 a 18,9) e 11,4% (da 7,8 a 15,4). Il contributo (rischio attribuibile alla popolazione) degli insulti cerebrali perinatali verso l'epilessia prevenibile è 3 volte superiore a quello delle infezioni del sistema nervoso centrale con parassiti, virus e batteri (5,3%) e lesioni cerebrali traumatiche (6,6%). La task force ha concluso che i programmi sanitari per migliorare l'assistenza prenatale e intrapartum nei LMIC possono prevenire una parte sostanziale dell'epilessia nei LMIC[1].

Si stima che 12 milioni di persone vivessero con l'epilessia in India nel 2015, rappresentando 1/6 del carico globale di epilessia [2]. L'onere economico annuo dell'epilessia per l'economia indiana è stato stimato in 1,3 miliardi di sterline (1,74 USD) con un costo di 260 sterline (344 USD) per paziente all'anno nel 2001[3], sulla base dell'onere di 5 milioni di persone con epilessia in India in quel momento. Quindi i costi attuali, basati su 12 milioni di persone con epilessia nel 2015 [2], potrebbero essere molto più alti. Ogni anno in India si verificano circa 500.000 nuovi casi di epilessia[3], di cui 87.000 (17,4%) sono probabilmente correlati a una lesione cerebrale correlata alla nascita. La stragrande maggioranza di questi casi avrà ulteriori neurodisabilità tra cui paralisi cerebrale, sordità e cecità. Pertanto, è probabile che l'onere sociale ed economico dell'epilessia correlato alla lesione cerebrale perinatale sia molto più elevato dell'epilessia isolata.

Ipotesi. L'epilessia da lesione cerebrale perinatale può essere ridotta mediante l'uso di un pacchetto di cure intrapartum pragmatico, basato sull'evidenza e generalizzabile che coinvolge i compagni di nascita, il monitoraggio intelligente della frequenza cardiaca fetale, un e-partogramma e la rianimazione neonatale orientata al cervello, negli ospedali del settore pubblico indiano.

5. Finalità e obiettivi

Scopo primario

1. Esaminare se l'epilessia causata da lesioni cerebrali legate alla nascita negli ospedali del settore pubblico indiano possa essere prevenuta da un pacchetto di cure pragmatiche per migliorare l'assistenza intra-partum.

Obiettivi secondari

1. Per esaminare se il pacchetto di cure intra-partum riduce l'incidenza dell'encefalopatia neonatale.
2. Per esaminare se il pacchetto di assistenza intra-partum riduce l'incidenza di convulsioni neonatali.
3. Per esaminare se il pacchetto di assistenza intra-partum riduce i tassi di taglio cesareo.
4. Esaminare l'accettabilità del pacchetto di assistenza da parte delle famiglie e del personale della sala parto in prima linea.
5. Esaminare i costi-benefici del pacchetto di assistenza intrapartum

6. Metodi Lo studio sarà condotto su un periodo di quattro anni. I dati di riferimento saranno raccolti durante l'anno 1 e il pacchetto di assistenza sarà introdotto durante l'anno 2. L'esito primario sarà valutato a 18 mesi di età.

   Elemento I: compagno di nascita costante che fornisce assistenza 1:1 durante il travaglio e il primo periodo perinatale

   Dopo la necessaria formazione, l'accompagnatore contribuirà all'empowerment materno attraverso il supporto descritto di seguito durante tutta la prima e la seconda fase:

   (i) Idratazione/nutrizione: fornire acqua potabile e spuntini leggeri alle donne, se lo desiderano, durante il travaglio.

   (ii) Mobilizzazione/massaggio/rassicurazione: incoraggiare e assistere le donne a essere mobili durante il travaglio, massaggiare la schiena e il corpo come richiesto e fornire rassicurazioni costanti.

   (iii) Richiedere al personale sanitario di eseguire osservazioni regolari come descritto nella sorveglianza fetale.

   (iv) Sollecitare il personale ad aderire alle linee guida dell'OMS per il controllo e l'infezione e l'igiene delle mani.

   (v) Incoraggiamento durante la 2a fase: sostenere le donne a spingere al momento opportuno. (vi) Assistere nella cura immediata della pelle a pelle dopo il parto e l'allattamento al seno precoce.

   Elemento 2: Sorveglianza fetale durante il travaglio attivo da parte di un infermiere o di un'ostetrica (i) Valutazione clinica della donna con un'appropriata categorizzazione del rischio (ii) Auscultazione intelligente al momento del ricovero mediante display grafico Doppler e successiva registrazione del cuore fetale ogni 30-45 minuti nella 1a fase , e ogni 5-10 minuti nella seconda fase e dopo ogni contrazione.

   (iii) Escalation al personale medico, se del caso

   Elemento 3. Gestione del travaglio mediante una cartella clinica elettronica con una funzione di "allerta" e "nag" (e-partogram) (i) Osservazione tempestiva e regolare del benessere materno e fetale e dell'andamento del travaglio con la "funzione di allerta" e " caratteristica nag' del software su un computer Tablet.

   (ii) Razionalizzare l'induzione e l'aumento, vale a dire la rottura artificiale delle membrane e l'uso di ossitocina solo con pompe per infusione.

   Elemento 4. Assistenza neonatale precoce orientata al cervello con rianimazione ove indicato (i) Assistenza pelle a pelle precoce dopo la nascita, promozione dell'alimentazione precoce (ii) Rianimazione neonatale (NLS) da parte di infermieri/ostetriche e medici come indicato (iii) Prevenzione dell'ipertermia nei neonati con sospetta lesione cerebrale

   Sebbene l'obiettivo principale del pacchetto di cure sia la prevenzione, piuttosto che il trattamento della lesione cerebrale perinatale, la rianimazione e l'ipertermia inadeguate possono peggiorare la lesione cerebrale e quindi aumentare il rischio di epilessia. Tutti i centri di reclutamento nello studio dispongono attualmente di buone strutture di rianimazione neonatale gestite da medici neonatali, e questo sarà mantenuto in entrambe le fasi dello studio. Nella maggior parte dei casi, l'ipertermia involontaria può essere prevenuta non utilizzando riscaldatori radianti o fissando in modo sicuro le sonde di temperatura del servocomando sull'addome quando vengono utilizzati tali riscaldatori. Questo elemento del pacchetto di assistenza sarà ulteriormente modificato sulla base dei dati di riferimento sull'esatta incidenza della meningite neonatale e dell'ipoglicemia sintomatica isolata con lesione cerebrale occipitale in queste impostazioni.

   Valutazione della lesione cerebrale neonatale I seguenti dati saranno raccolti su tutti i bambini ricoverati nell'unità neonatale o che presentano una lesione cerebrale (ad es. convulsioni, encefalopatia, meningite, sanguinamento intracranico) prima delle 72 ore di età, previo consenso informato dei genitori.

   1. Esame clinico che include un'accurata stadiazione dell'encefalopatia neonatale utilizzando la stadiazione Sarnat modificata del NICHD Neonatal Research Network. L'esame NICHD verrà eseguito tra 1 e 6 ore di età e ripetuto a 24 ore e 72 ore di età. I bambini saranno classificati come affetti da encefalopatia ipossico-ischemica lieve, moderata o grave sulla base dell'esame neurologico tra 1 e 6 ore dalla nascita, se in aggiunta questi bambini presentano evidenza di ipossia intra partum come definita da - un evento perinatale acuto (ad es. prolasso del midollo, rottura del midollo, rottura uterina, trauma materno, emorragia o arresto cardiorespiratorio acuto) e un punteggio Apgar di 10 minuti di 5 o inferiore a 5 minuti o ventilazione assistita iniziata alla nascita e continuata per almeno 5 minuti. Nei casi in cui è disponibile un'emogasanalisi, verrà utilizzato un pH di 7,0 o inferiore o un deficit di base di 16 mmol/L o superiore in un campione di sangue del cordone ombelicale o di qualsiasi sangue durante la prima ora dopo la nascita come prova di un'infezione acuta evento intrapartum [27].
   2. Screening delle infezioni, comprese le emocolture automatiche e l'esame del liquido cerebrospinale in tutti i bambini con sospetta insorgenza precoce (età

   3. Dodici lead video EEG e EEG integrato in ampiezza per almeno 4 ore utilizzando un monitor EEG di ricerca dedicato in tutti i bambini con encefalopatia o sospette convulsioni. In ogni centro verranno eseguiti circa 2-3 EEG al giorno. L'EEG verrà caricato su un server sicuro basato su cloud per la segnalazione centrale, mentre l'aEEG verrà riportato localmente in tempo reale per il processo decisionale clinico.

      Molte convulsioni neonatali si manifestano con segni clinici sottili o possono rimanere interamente subcliniche nonostante la presenza di una chiara attività convulsiva elettrografica all'EEG[28]. Gli investigatori classificheranno le crisi neonatali in base ai livelli di certezza diagnostica proposti dal recente gruppo di lavoro sulle crisi neonatali della Brighton Collaboration guidato dal dott. Ronit Pressler[29]. Un sequestro neonatale sarà definito come un cambiamento elettrografico transitorio nel cervello dovuto a un'attività neuronale anormale, eccessiva o sincrona sia con la comparsa di segni clinici (elettro-clinici) o senza di essi (solo elettrografici).

      Livello 1 (convulsioni definite) - Convulsioni confermate all'EEG convenzionale con (convulsioni elettrocliniche) o senza (solo elettrografiche) manifestazioni cliniche.

      Livello 2a (probabili crisi epilettiche) - Crisi epilettiche confermate all'EEG con (crisi elettroclinica) o senza manifestazioni cliniche (solo elettrografiche) Livello 2b (probabili crisi epilettiche) - Crisi focale clonica o focale tonica valutata clinicamente osservata direttamente o esaminata su video da personale medico esperto quando l'EEG o l'aEEG non era disponibile.

      Livello 3: (Possibile crisi) - Eventi clinici indicativi di crisi epilettiche diverse dalle crisi focali cloniche o toniche focali, direttamente osservati o esaminati in video da personale medico esperto Livello 4: (Non crisi) - Evento di crisi riportato (come definito in precedenza) ma prove insufficienti per soddisfare la definizione di caso Livello 5: (Non convulsioni) - Evento convulsivo riportato (come definito in precedenza), documentato o testimoniato da personale medico esperto e valutato mediante EEG convenzionale o aEEG simultaneo e determinato che NON si tratta di un caso di convulsioni neonatali.

      Gli investigatori utilizzeranno un EEG neonatale ottimizzato con posizioni predefinite per una facile applicazione degli elettrodi da parte degli infermieri di ricerca. Questi cavi forniranno sia un EEG di 12 montaggi che un EEG, che verranno caricati sul server cloud per la segnalazione (Figura 1B e C).

   4. Imaging a risonanza magnetica di 3 Tesla, imaging del tensore di diffusione e spettroscopia di protoni talamici a singolo voxel utilizzando le sequenze di prova HELIX. In ogni centro verranno eseguite da 3 a 4 scansioni RM neonatali alla settimana, durante l'anno 1 e 2. Inoltre, verranno eseguite scansioni RM ripetute a circa 18 mesi di età in tutti i bambini con epilessia. Pertanto, durante gli anni 3 e 4, in ciascun centro verranno eseguite da 3 a 5 scansioni MRI ripetute al mese. I dati MR resi anonimi verranno caricati su un server centrale presso l'Imperial College. Le immagini RM convenzionali saranno riportate localmente in tempo reale, mentre DTI e MRS saranno analizzate centralmente presso l'Imperial College di Londra dopo il completamento dello studio.

   Follow up del neurosviluppo ed epilessia

   1. Tutti i bambini ricoverati nell'unità neonatale con una lesione cerebrale correlata alla nascita entro 72 ore dalla nascita saranno seguiti fino a 18 mesi. Ciò includerà tutti i bambini con EIS, convulsioni, meningite neonatale comprovata ad esordio precoce, ipoglicemia sintomatica associata a lesione cerebrale o qualsiasi altra lesione correlata alla nascita alla risonanza magnetica (ad es. sanguinamento intracranico, ictus arterioso) associato ad un aumentato rischio di epilessia. Gli stessi criteri per il follow-up saranno seguiti rigorosamente durante entrambe le fasi dello studio per evitare un bias di selezione nel follow-up.
   2. Gli infermieri di ricerca forniranno informazioni e formazione (compresa la dimostrazione video delle convulsioni) ai genitori sul riconoscimento delle convulsioni a casa e consiglieranno sulle successive azioni da intraprendere. Ai genitori verrà fornito un numero di telefono cellulare attivo 24 ore su 24, 7 giorni su 7, per la segnalazione di eventuali convulsioni. Inoltre, gli infermieri di ricerca manterranno un contatto telefonico/messaggio WhatsApp mensile con i genitori dopo la dimissione per un aggiornamento clinico. Se sono presenti convulsioni, verranno raccolte informazioni sul tipo di convulsioni, l'età esatta all'esordio delle convulsioni, la frequenza e l'uso di farmaci. Gli infermieri di ricerca incoraggeranno anche i genitori a registrare video gli episodi di sequestro sui telefoni cellulari, quando possibile.
   3. Una clinica di ricerca multidisciplinare mensile dedicata sarà istituita in ciascuno dei tre centri di reclutamento a Chennai, Bangalore e Calicut. La clinica sarà condotta congiuntamente da un neonatologo, un neurologo pediatrico, un logopedista e un fisioterapista, e il percorso di cura sarà fornito a ciascun bambino sulla base di una valutazione neurologica dettagliata che include Prechtl a 3 mesi. A seconda di questi bambini avranno da 3 a 7 ulteriori appuntamenti in clinica fino a 18 mesi di età. I team di logopedia e fisioterapia presso i siti di reclutamento saranno formati e supervisionati dal consulente di terapia occupazionale dello studio.
   4. A qualsiasi bambino che sviluppa crisi epilettiche verrà chiesto di frequentare la prossima clinica di ricerca multidisciplinare mensile per un'ulteriore valutazione (vedere maggiori dettagli nella fase di valutazione). È molto probabile e previsto che la gestione acuta del sequestro avvenga presso la struttura sanitaria più vicina, sia nel settore privato che pubblico, piuttosto che nel centro di reclutamento. Questi dati saranno acquisiti dagli infermieri di ricerca. I dati clinici saranno inseriti nel database dello studio utilizzando un modulo elettronico di segnalazione del caso. La diagnosi di epilessia si baserà sui criteri ILAE standard di due o più crisi non provocate a distanza di 24 ore oltre il periodo neonatale[62]. Un video EEG ripetuto può essere eseguito in qualsiasi momento in casi selezionati, se clinicamente richiesto o se vi è qualche incertezza diagnostica.
   5. A 18 mesi di età, tutti i bambini con lesioni cerebrali (con o senza epilessia) saranno sottoposti a un esame neurologico dettagliato per la paralisi cerebrale, la valutazione dell'udito e della vista e un esame dello sviluppo della Bayley Scales of Infant (Versione III). I bambini con epilessia possono essere sottoposti a ripetuta scansione MRI sotto leggera sedazione orale, sonno di montaggio completo e video EEG da svegli se clinicamente appropriato. Tutte le valutazioni dello sviluppo neurologico saranno eseguite da un pediatra specializzato in neurosviluppo certificato Bayley III o da un fisioterapista occupazionale.