Forebyggelse af epilepsi ved at reducere neonatal encefalopati (PREVENT)

Epilepsi er en tilstand, hvor individer er tilbøjelige til at få tilbagevendende epileptiske anfald; hvilket betyder en ændring i hjernens elektriske aktivitet, der resulterer i en ændring i adfærd eller bevægelse. Epilepsi er et symptom på tilstanden, som der er mange forskellige årsager til, herunder hjerneskade, der opstår omkring fødslen.

På verdensplan har cirka 50-70 millioner mennesker epilepsi, og 4,6 millioner udvikler epilepsi hvert år. Forekomsten af ​​epilepsi i lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er) (1,3 pr. 1000 mennesker) er 2 til 3 gange højere end i højindkomstlande (0,49 pr. 1000 mennesker). Prevention Task Force fra International League Against Epilepsy [1] estimerede, at perinatale hjernefornærmelser tegnede sig for den største tilskrivelige andel af pædiatrisk og voksen epilepsi i LMIC'er med median (95 % konfidensintervaller) estimerede fraktioner på 17,4 % (14,7 til 18.9). 11,4 % (7,8 til 15,4). Bidraget (populationstilskrivelig risiko) fra perinatale hjernefornærmelser til epilepsi, der kan forebygges, er 3 gange højere end for infektioner i centralnervesystemet med parasitter, virus og bakterier (5,3 %) og traumatisk hjerneskade (6,6 %). Taskforcen konkluderede, at sundhedsprogrammer til forbedring af prænatal og intrapartum pleje i LMIC kan forhindre en betydelig del af epilepsi i LMICs[1].

12 millioner mennesker blev anslået til at leve med epilepsi i Indien i 2015, hvilket tegner sig for 1/6 af den globale epilepsibyrde [2]. Den årlige økonomiske byrde af epilepsi for den indiske økonomi blev anslået til at være £1,3 milliarder ($1,74 USD) med en omkostning på £260 ($344 USD) pr. patient pr. år i 2001[3], baseret på byrden fra 5 millioner mennesker med epilepsi i Indien på det tidspunkt. Derfor kan de nuværende omkostninger, baseret på 12 millioner mennesker med epilepsi i 2015 [2], være meget højere. Ca. 500.000 nye epilepsitilfælde forekommer i Indien hvert år[3], hvoraf 87.000 (17,4%) sandsynligvis er relateret til en fødselsrelateret hjerneskade. Langt de fleste af disse tilfælde vil have yderligere neurohandicap, herunder cerebral parese, døvhed og blindhed. Derfor er den sociale og økonomiske byrde af epilepsi relateret til perinatal hjerneskade sandsynligvis meget højere end isoleret epilepsi.

Hypotese. Epilepsi fra perinatal hjerneskade kan reduceres ved brug af en pragmatisk, dokumenteret og generaliserbar intrapartum plejepakke, der involverer fødselsledsagere, intelligent føtal pulsmåling, et e-partogram og hjerneorienteret neonatal genoplivning, på hospitaler i den offentlige sektor i Indien.

5. Mål og målsætninger

Primært mål

1. For at undersøge, om epilepsi forårsaget af fødselsrelateret hjerneskade på indiske offentlige hospitaler kan forebygges ved hjælp af pragmatiske plejepakker til forbedring af den intra-partum pleje.

Sekundære mål

1. For at undersøge, om intra-partum plejebundtet reducerer forekomsten af ​​neonatal encefalopati.
2. For at undersøge, om intra-partum plejebundtet reducerer forekomsten af ​​neonatale anfald.
3. For at undersøge, om plejepakken intra-partum reducerer kejsersnit.
4. At undersøge accepten af ​​plejepakken af ​​familier og frontpersonale på arbejdsstuen.
5. At undersøge cost-benefits ved intrapartum pleje bundtet

6. Metoder Undersøgelsen vil blive gennemført over en fireårig periode. Baseline data vil blive indsamlet i løbet af år 1, og plejepakken vil blive introduceret i løbet af år 2. Det primære resultat vurderes ved 18 måneders alderen.

   Element I: Konstant fødselsledsager, der giver 1:1 pleje under veer og tidlig perinatal periode

   Efter den nødvendige træning vil ledsageren bidrage til moderlig empowerment gennem støtte beskrevet nedenfor under hele første og anden fase:

   (i) Hydrering/ernæring: giv drikkevand og lette forfriskninger til kvinder efter ønske under fødslen.

   (ii) Mobilisering/massage/forsikring: opmuntre og hjælpe kvinder til at være mobile under fødslen, massere ryg og krop efter behov og give konstant tryghed.

   (iii) Bed sundhedspersonalet om at udføre regelmæssige observationer som beskrevet under fosterovervågning.

   (iv) Bed personalet om at overholde WHO's retningslinjer for infektion og kontrol og håndhygiejne.

   (v) Opmuntring under 2. fase: Støt kvinder til at presse på på passende tidspunkter. (vi) Assistere med øjeblikkelig hud-til-hud-pleje efter fødslen og tidlig amning.

   Element 2: Fosterovervågning under aktiv fødsel af sygeplejerske eller jordemoder (i) Klinisk vurdering af kvinden med passende risikokategorisering (ii) Intelligent auskultation ved indlæggelse ved hjælp af grafisk display-doppler, og efterfølgende føtal hjerteoptagelse hvert 30.-45. minut i 1. trin , og hvert 5.-10. minut i 2. stadie, og efter hver sammentrækning.

   (iii) Eskalering til medicinsk personale, når det er relevant

   Element 3. Arbejdsledelse ved hjælp af en elektronisk journal med en "alarm" og "nag"-funktion (e-partogram) (i) Hurtig, regelmæssig observation af moderens og fosterets velbefindende og forløbet af fødslen med "alarmfunktionen" og " nag'-funktionen i softwaren på en tablet-computer.

   (ii) Rationalisere induktion og augmentation, dvs. kunstig brud på membraner og kun brug af oxytocin med infusionspumper.

   Element 4. Hjerneorienteret tidlig nyfødtpleje med genoplivning, hvor det er indiceret (i) Tidlig hud-til-hud-pleje efter fødslen, fremme af tidlig fodring (ii) Genoplivning af nyfødte (NLS) af sygeplejersker/jordemødre og læger som angivet (iii) Forebyggelse af hypertermi hos babyer med mistanke om hjerneskade

   Selvom plejepakkens primære fokus er forebyggelse snarere end behandling af perinatal hjerneskade, kan utilstrækkelig genoplivning og hypertermi forværre hjerneskaden og dermed øge risikoen for epilepsi. Alle rekrutteringscentre i undersøgelsen har i øjeblikket gode neonatale genoplivningsfaciliteter, som administreres af neonatale læger, og dette vil blive opretholdt i begge faser af undersøgelsen. I de fleste tilfælde kan den utilsigtede hypertermi forhindres ved ikke at bruge strålevarmere eller ved sikkert at fastgøre servokontroltemperaturproberne over maven, når sådanne varmere bruges. Dette element i plejepakken vil blive yderligere modificeret baseret på baseline-data om den nøjagtige forekomst af neonatal meningitis og isoleret symptomatisk hypoglykæmi med occipital hjerneskade i disse indstillinger.

   Vurdering af neonatal hjerneskade Følgende data vil blive indsamlet om alle babyer, der er indlagt på neonatalafdelingen eller viser sig med hjerneskade (f.eks. krampeanfald, encefalopati, meningitis, intrakranielle blødninger) før 72 timers alderen efter informeret forældresamtykke.

   1. Klinisk undersøgelse, herunder nøjagtig stadieinddeling af neonatal encefalopati ved hjælp af NICHD Neonatal Research Network modificeret Sarnat-stadieinddeling. NICHD-undersøgelsen udføres mellem 1 og 6 timers alderen og gentages ved 24 timers og 72 timers alderen. Babyerne vil blive klassificeret som at have mild, moderat eller svær hypoxisk iskæmisk encefalopati baseret på den neurologiske undersøgelse mellem 1 og 6 timer efter fødslen, hvis disse babyer desuden har tegn på intra partum hypoxi som defineret ved - en akut perinatal hændelse (f.eks. navlestrengsprolaps, navlebrud, livmoderruptur, maternel traume, blødning eller akut kardiorespiratorisk standsning) og enten en 10-minutters Apgar-score på 5 eller mindre efter 5 minutter eller assisteret ventilation påbegyndt ved fødslen og fortsatte i mindst 5 minutter. I tilfælde, hvor en blodgas er tilgængelig, vil en pH-værdi på 7,0 eller mindre eller et baseunderskud på 16 mmol/L eller mere i en prøve af navlestrengsblod eller blod i løbet af den første time efter fødslen blive brugt som tegn på en akut intrapartum begivenhed [27].
   2. Infektionsscreening inklusive automatiserede blodkulturer og cerebrospinalvæskeundersøgelse hos alle babyer med mistanke om tidlig debut (alder

   3. Tolv afledninger video-EEG og amplitude integreret EEG i mindst 4 timer ved hjælp af en dedikeret forsknings-EEG-monitor hos alle babyer med encefalopati eller mistænkte anfald. Der vil blive udført ca. 2 til 3 EEG dagligt på hvert center. EEG'et vil blive uploadet til en sikker cloud-baseret server til central rapportering, mens aEEG'et vil blive rapporteret lokalt i realtid til klinisk beslutningstagning.

      Mange neonatale anfald manifesterer sig med subtile kliniske tegn eller kan forblive helt subkliniske på trods af tilstedeværelsen af ​​tydelig elektrografisk anfaldsaktivitet på EEG[28]. Efterforskerne vil klassificere neonatale anfald i henhold til niveauerne af diagnostisk sikkerhed foreslået af den nylige Brighton Collaboration Neonatal Seizure Working Group ledet af Dr. Ronit Pressler[29]. Et neonatalt anfald vil blive defineret som en forbigående elektrografisk ændring i hjernen på grund af en unormal, overdreven eller synkron neuronal aktivitet enten med forekomst af kliniske tegn (elektro-kliniske) eller uden dem (kun elektrografisk).

      Niveau 1 (Bestemte anfald) - Anfald bekræftet på konventionelt EEG med (elektro-klinisk anfald) eller uden (kun elektrografiske) kliniske manifestationer.

      Niveau 2a (sandsynlige anfald) - Anfald bekræftet på aEEG med (elektro-klinisk anfald) eller uden kliniske manifestationer (kun elektrografisk) Niveau 2b (sandsynlige anfald) - Klinisk vurderet fokalt klonisk eller fokalt tonisk anfald, der er direkte vidne til eller gennemgået på video af erfarent medicinsk personale, når EEG eller aEEG ikke var tilgængeligt.

      Niveau 3: (Muligt anfald) - Kliniske hændelser, der tyder på andre epileptiske anfald end fokale kloniske eller fokale toniske anfald, direkte vidne til eller gennemgået på video af erfarent medicinsk personale Niveau 4: (Ikke anfald) - Rapporteret anfaldshændelse (som tidligere defineret) men utilstrækkelig evidens til at opfylde sagsdefinitionen Niveau 5: (Ikke anfald) - Rapporteret anfaldshændelse (som tidligere defineret), dokumenteret eller overværet af erfarent medicinsk personale og evalueret ved samtidig konventionel EEG eller aEEG og bestemt IKKE at være et tilfælde af neonatalt anfald.

      Efterforskerne vil bruge et optimeret neonatalt EEG med foruddefinerede positioner for let påføring af elektroderne af forskningssygeplejersker. Disse ledninger vil give både en 12 montage EEG og aEEG, som vil blive uploadet på cloud serveren til rapportering (figur 1B og C).

   4. 3 Tesla magnetisk resonansbilleddannelse, diffusionstensorbilleddannelse og enkelt voxel thalamus protonspektroskopi ved hjælp af HELIX forsøgssekvenser. Der vil blive udført ca. 3 til 4 neonatale MR-skanninger om ugen på hvert center i løbet af år 1 og 2. Derudover vil der blive udført gentagne MR-skanninger omkring 18 måneders alderen hos alle børn med epilepsi. Der vil således blive udført ca. 3 til 5 gentagne MR-scanninger om måneden i løbet af år 3 og 4 på hvert center. De anonymiserede MR-data vil blive uploadet til en central server på Imperial College. De konventionelle MR-billeder vil blive rapporteret lokalt i realtid, mens DTI og MRS vil blive analyseret centralt på Imperial College London efter undersøgelsens afslutning.

   Neuroudviklingsopfølgning og epilepsi

   1. Alle babyer indlagt på neonatalafdelingen med en fødselsrelateret hjerneskade inden for 72 timer efter fødslen vil blive fulgt op til 18 måneder. Dette vil omfatte alle babyer med HIE, krampeanfald, påvist tidligt opstået neonatal meningitis, symptomatisk hypoglykæmi forbundet med hjerneskade eller enhver anden fødselsrelateret skade på MR-scanningen (f.eks. intrakraniel blødning, arteriel slagtilfælde) forbundet med øget risiko for epilepsi. De samme kriterier for opfølgning vil blive nøje fulgt i begge faser af undersøgelsen for at undgå en selektionsbias i opfølgningen.
   2. Forskningssygeplejerskerne vil give information og træning (herunder videodemonstration af anfald) til forældre i at genkende anfald i hjemmet og vil rådgive om de efterfølgende handlinger, der skal tages. Et 24/7 mobiltelefonnummer vil blive givet til forældrene for at rapportere eventuelle anfald. Derudover vil forskningssygeplejerskerne holde en månedlig telefon/WhatsApp-beskedkontakt med forældrene efter udskrivelsen for en klinisk opdatering. Hvis der er anfald, vil der blive indsamlet oplysninger om anfaldstype, nøjagtig alder ved anfaldsstart, hyppighed og medicinbrug. Forskningssygeplejerskerne vil også opfordre forældre til at videooptage anfaldsepisoderne på mobiltelefoner, når det er muligt.
   3. En dedikeret månedlig multidisciplinær forskningsklinik vil blive etableret ved hvert af de tre rekrutteringscentre i Chennai, Bangalore og Calicut. Klinikken vil blive udført i fællesskab af en neonatolog, pædiatrisk neurolog, tale- og sprogterapeut og fysioterapeut, og plejeforløb vil blive givet til hvert spædbarn baseret på en detaljeret neurologisk vurdering, herunder Prechtl's efter 3 måneder. Afhængigt af disse vil babyer have 3 til 7 yderligere klinikaftaler indtil 18 måneders alderen. Tale- og sprogbrug og fysioterapiholdene på rekrutteringsstederne vil blive trænet og superviseret af studieergoterapeutisk konsulent.
   4. Ethvert spædbarn, der udvikler anfald, vil blive bedt om at deltage i den næste månedlige tværfaglige forskningsklinik for yderligere evaluering (se venligst flere detaljer under evalueringsfasen). Det er meget sandsynligt og forventet, at den akutte håndtering af anfaldet vil være på det nærmeste sundhedscenter, enten i en privat eller offentlig sektor, snarere end rekrutteringscentret. Disse data vil blive fanget af forskningssygeplejerskerne. De kliniske data vil blive indtastet i undersøgelsesdatabasen ved hjælp af en elektronisk case-rapportformular. Diagnosen epilepsi vil være baseret på standard ILAE-kriterierne for to eller flere uprovokerede anfald med 24 timers mellemrum ud over den neonatale periode[62]. Et gentaget video-EEG kan udføres når som helst i udvalgte tilfælde, hvis det er klinisk påkrævet, eller hvis der er nogen diagnostisk usikkerhed.
   5. Ved 18 måneders alderen vil alle børn med hjerneskade (med eller uden epilepsi) have en detaljeret neurologisk undersøgelse for cerebral parese, høre- og synsvurdering og en Bayley Scales of Infant udviklingsundersøgelse (version III). Børnene med epilepsi kan få en gentagen MR-scanning under let oral sedation, fuld montagesøvn og vågen video EEG, hvis det er klinisk relevant. Alle neuroudviklingsmæssige vurderinger vil blive udført af en Bayley III certificeret neuroudviklings børnelæge eller ergo-/fysioterapeut.