Prevenção da epilepsia reduzindo a encefalopatia neonatal (PREVENT)

A epilepsia é uma condição em que os indivíduos são propensos a crises epilépticas recorrentes; o que significa uma mudança na atividade elétrica do cérebro, resultando em uma mudança no comportamento ou movimento. A epilepsia é um sintoma da condição para a qual existem muitas causas diferentes, incluindo lesão cerebral que ocorre na época do nascimento.

Em todo o mundo, aproximadamente 50-70 milhões de pessoas têm epilepsia e 4,6 milhões desenvolvem epilepsia a cada ano. A incidência de epilepsia em países de baixa e média renda (LMICs) (1,3 por 1.000 pessoas) é 2 a 3 vezes maior do que em países de alta renda (0,49 por 1.000 pessoas). A Força-Tarefa de Prevenção da Liga Internacional Contra a Epilepsia [1] estimou que os insultos cerebrais perinatais foram responsáveis ​​pela maior fração atribuível de epilepsia pediátrica e adulta em países de baixa e média renda (intervalos de confiança de 95%) com frações estimadas de 17,4% (14,7 a 18,9) e 11,4% (7,8 a 15,4). A contribuição (risco populacional atribuível) de insultos cerebrais perinatais para a epilepsia evitável é 3 vezes maior do que a de infecções do sistema nervoso central com parasitas, vírus e bactérias (5,3%) e traumatismo cranioencefálico (6,6%). A força-tarefa concluiu que os programas de saúde para melhorar os cuidados pré-natais e intraparto em PBMR podem prevenir uma proporção substancial de epilepsia em LMICs[1].

Estima-se que 12 milhões de pessoas vivam com epilepsia na Índia em 2015, representando 1/6 da carga global de epilepsia [2]. A carga econômica anual da epilepsia para a economia indiana foi estimada em £ 1,3 bilhão ($ 1,74 USD), com um custo de £ 260 ($ 344 USD) por paciente por ano em 2001 [3], com base na carga de 5 milhões de pessoas com epilepsia na Índia naquela época. Portanto, os custos atuais, com base em 12 milhões de pessoas com epilepsia em 2015 [2], podem ser muito maiores. Aproximadamente 500.000 novos casos de epilepsia ocorrem na Índia a cada ano [3], dos quais 87.000 (17,4%) provavelmente estão relacionados a uma lesão cerebral relacionada ao nascimento. A grande maioria desses casos terá neurodeficiências adicionais, incluindo paralisia cerebral, surdez e cegueira. Portanto, a carga social e econômica da epilepsia relacionada à lesão cerebral perinatal provavelmente será muito maior do que a epilepsia isolada.

Hipótese. A epilepsia por lesão cerebral perinatal pode ser reduzida pelo uso de um pacote de cuidados intraparto pragmático, baseado em evidências e generalizável que envolve acompanhantes de parto, monitoramento inteligente da frequência cardíaca fetal, um e-partograma e ressuscitação neonatal orientada ao cérebro, em hospitais públicos indianos.

5. Metas e objetivos

Objetivo primário

1. Examinar se a epilepsia causada por lesão cerebral relacionada ao nascimento em hospitais do setor público indiano pode ser evitada por um pacote de cuidados pragmáticos para melhorar os cuidados intraparto.

Objetivos secundários

1. Examinar se o pacote de cuidados intraparto reduz a incidência de encefalopatia neonatal.
2. Examinar se o pacote de cuidados intraparto reduz a incidência de convulsões neonatais.
3. Examinar se o pacote de cuidados intraparto reduz as taxas de cesariana.
4. Examinar a aceitabilidade do pacote de cuidados pelas famílias e pela equipe da sala de parto da linha de frente.
5. Examinar o custo-benefício do pacote de cuidados intraparto

6. Métodos O estudo será conduzido durante um período de quatro anos. Os dados da linha de base serão coletados durante o ano 1 e o pacote de cuidados será introduzido durante o ano 2. O desfecho primário será avaliado aos 18 meses de idade.

   Elemento I: Acompanhante de parto constante prestando cuidados 1:1 durante o trabalho de parto e no período perinatal inicial

   Após o treinamento necessário, o acompanhante contribuirá para o empoderamento materno por meio do apoio descrito a seguir durante toda a primeira e segunda etapa:

   (i) Hidratação/nutrição: fornecer água potável e refrescos leves às mulheres, conforme desejado, durante o trabalho de parto.

   (ii) Mobilização/massagem/tranquilização: encoraje e auxilie a mulher a se movimentar durante o trabalho de parto, massageie as costas e o corpo conforme necessário e forneça segurança constante.

   (iii) Solicitar aos profissionais de saúde que realizem observações regulares, conforme descrito na vigilância fetal.

   (iv) Incentivar o pessoal a aderir às diretrizes de controle e infecção da OMS e à higiene das mãos.

   (v) Incentivo durante a 2ª etapa: apoiar as mulheres a fazer força nos momentos apropriados. (vi) Auxiliar nos cuidados pele a pele imediatos após o parto e no início da amamentação.

   Elemento 2: Vigilância fetal durante o trabalho de parto ativo por uma enfermeira ou parteira (i) Avaliação clínica da mulher com classificação de risco apropriada (ii) Auscultação inteligente na admissão usando Doppler gráfico e subsequente registro cardíaco fetal a cada 30-45 minutos no 1º estágio , e a cada 5-10 minutos no 2º estágio, e após cada contração.

   (iii) Encaminhamento para a equipe médica quando apropriado

   Elemento 3. Gerenciamento do trabalho de parto por um registro médico eletrônico com um recurso de 'alerta' e 'nag' (e-partograma) (i) Observação imediata e regular do bem-estar materno e fetal e progresso do trabalho de parto com o 'recurso de alerta' e ' nag' do software em um computador Tablet.

   (ii) Racionalizar a indução e potencialização, ou seja, ruptura artificial de membranas e uso de ocitocina apenas com bombas de infusão.

   Elemento 4. Cuidados precoces com o recém-nascido orientados para o cérebro com ressuscitação quando indicado (i) Cuidados precoces com a pele após o nascimento, promovendo a alimentação precoce (ii) Reanimação neonatal (NLS) por enfermeiras/parteiras e médicos conforme indicado (iii) Prevenção de hipertermia em bebês com suspeita de lesão cerebral

   Embora o foco principal do pacote de cuidados seja a prevenção, em vez do tratamento da lesão cerebral perinatal, a ressuscitação inadequada e a hipertermia podem piorar a lesão cerebral e, portanto, aumentar o risco de epilepsia. Todos os centros de recrutamento do estudo possuem atualmente boas instalações de reanimação neonatal gerenciadas por médicos neonatais, e isso será mantido em ambas as fases do estudo. Na maioria dos casos, a hipertermia inadvertida pode ser evitada não usando aquecedores radiantes ou conectando com segurança as sondas de temperatura do servocontrole sobre o abdome quando tais aquecedores são usados. Este elemento do pacote de cuidados será modificado posteriormente com base nos dados de linha de base sobre a incidência exata de meningite neonatal e hipoglicemia sintomática isolada com lesão cerebral occipital nessas configurações.

   Avaliação de lesão cerebral neonatal Os seguintes dados serão coletados em todos os bebês internados na unidade neonatal ou apresentando lesão cerebral (por exemplo, convulsões, encefalopatia, meningite, hemorragias intracranianas) antes das 72 horas de idade, após consentimento informado dos pais.

   1. Exame clínico, incluindo estadiamento preciso da encefalopatia neonatal usando o estadiamento Sarnat modificado da Rede de Pesquisa Neonatal do NICHD. O exame NICHD será realizado entre 1 a 6 horas de idade e repetido às 24 horas e 72 horas de idade. Os bebês serão classificados como tendo encefalopatia isquêmica hipóxica leve, moderada ou grave com base no exame neurológico entre 1 a 6 horas após o nascimento, se além disso esses bebês apresentarem evidências de hipóxia intraparto conforme definido por - um evento perinatal agudo (por exemplo, prolapso de cordão, ruptura de cordão, ruptura uterina, trauma materno, hemorragia ou parada cardiorrespiratória aguda) e Apgar de 10 minutos de 5 ou menos em 5 minutos ou ventilação assistida iniciada no nascimento e continuada por pelo menos 5 minutos. Nos casos em que uma gasometria está disponível, um pH de 7,0 ou menos ou um déficit de base de 16 mmol/L ou mais em uma amostra de sangue do cordão umbilical ou de qualquer sangue durante a primeira hora após o nascimento será usado como evidência de um quadro agudo evento intraparto [27].
   2. Triagem de infecção, incluindo hemoculturas automatizadas e exame do líquido cefalorraquidiano em todos os bebês com suspeita de início precoce (idade

   3. EEG de vídeo de doze derivações e EEG integrado de amplitude por pelo menos 4 horas usando um monitor EEG de pesquisa dedicado em todos os bebês com encefalopatia ou suspeita de convulsões. Aproximadamente 2 a 3 EEG serão realizados diariamente em cada centro. O EEG será carregado em um servidor seguro baseado em nuvem para relatórios centrais, enquanto o aEEG será relatado localmente em tempo real para a tomada de decisões clínicas.

      Muitas convulsões neonatais se manifestam com sinais clínicos sutis ou podem permanecer totalmente subclínicas, apesar da presença de atividade eletrográfica clara de convulsões no EEG[28]. Os investigadores classificarão as convulsões neonatais de acordo com os níveis de certeza diagnóstica propostos pelo recente Grupo de Trabalho de Convulsões Neonatais da Brighton Collaboration, liderado pelo Dr. Ronit Pressler[29]. Uma convulsão neonatal será definida como uma alteração eletrográfica transitória no cérebro devido a uma atividade neuronal anormal, excessiva ou síncrona, com a ocorrência de sinais clínicos (eletroclínicos) ou sem eles (somente eletrográficos).

      Nível 1 (convulsões definitivas) - Convulsões confirmadas no EEG convencional com (convulsões eletroclínicas) ou sem manifestações clínicas (somente eletrográficas).

      Nível 2a (Prováveis ​​convulsões) - Convulsões confirmadas em aEEG com (convulsões eletroclínicas) ou sem manifestações clínicas (somente eletrográficas) Nível 2b (Prováveis ​​convulsões) - Crises focais clônicas ou focais tônicas avaliadas clinicamente testemunhadas diretamente ou revisadas em vídeo por pessoal médico experiente quando o EEG ou aEEG não estava disponível.

      Nível 3: (Possível convulsão) - Eventos clínicos sugestivos de convulsões epilépticas, exceto convulsões focais clônicas ou focais tônicas, diretamente testemunhadas ou revisadas em vídeo por pessoal médico experiente Nível 4: (Não convulsão) - Evento convulsivo relatado (conforme definido anteriormente), mas evidência insuficiente para atender à definição de caso Nível 5: (Sem convulsão) - Evento de convulsão relatado (conforme definido anteriormente), documentado ou testemunhado por pessoal médico experiente e avaliado por EEG convencional simultâneo ou aEEG e determinado como NÃO sendo um caso de convulsão neonatal.

      Os investigadores usarão um EEG neonatal otimizado com posições predefinidas para facilitar a aplicação dos eletrodos pelos enfermeiros da pesquisa. Esses leads fornecerão um EEG de 12 montagens e um EEG, que serão carregados no servidor de nuvem para geração de relatórios (Figura 1B e C).

   4. Imagens de ressonância magnética de 3 Tesla, imagens de tensor de difusão e espectroscopia de prótons talâmicos de voxel único usando as sequências de teste HELIX. Aproximadamente 3 a 4 exames de ressonância magnética neonatal por semana serão realizados em cada centro, durante o ano 1 e 2. Além disso, exames de ressonância magnética repetidos serão realizados por volta dos 18 meses de idade em todas as crianças com epilepsia. Assim, aproximadamente 3 a 5 ressonâncias magnéticas repetidas por mês serão realizadas durante os anos 3 e 4, em cada centro. Os dados de RM anonimizados serão carregados em um servidor central no Imperial College. As imagens de RM convencionais serão relatadas localmente em tempo real, enquanto DTI e MRS serão analisadas centralmente no Imperial College London após a conclusão do estudo.

   Acompanhamento do Neurodesenvolvimento e Epilepsia

   1. Todos os bebês internados na unidade neonatal com lesão cerebral relacionada ao nascimento dentro de 72 horas após o nascimento serão acompanhados até 18 meses. Isso incluirá todos os bebês com EHI, convulsões, meningite neonatal precoce comprovada, hipoglicemia sintomática associada a lesão cerebral ou qualquer outra lesão relacionada ao nascimento na ressonância magnética (por exemplo, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral) associado a um risco aumentado de epilepsia. Os mesmos critérios de acompanhamento serão rigorosamente seguidos durante as duas fases do estudo para evitar um viés de seleção no acompanhamento.
   2. As enfermeiras da pesquisa fornecerão informações e treinamento (incluindo demonstração em vídeo de convulsões) aos pais sobre o reconhecimento de convulsões em casa e aconselharão sobre as ações subsequentes a serem tomadas. Um número de telefone celular 24 horas por dia, 7 dias por semana, será fornecido aos pais para relatar qualquer convulsão. Além disso, as enfermeiras da pesquisa manterão um contato mensal por telefone/mensagem de WhatsApp com os pais após a alta para uma atualização clínica. Se houver convulsões, serão coletadas informações sobre o tipo de convulsão, idade exata do início das convulsões, frequência e uso de medicamentos. As enfermeiras da pesquisa também incentivarão os pais a gravar em vídeo os episódios de convulsão em telefones celulares, sempre que possível.
   3. Uma clínica de pesquisa multidisciplinar dedicada mensalmente será estabelecida em cada um dos três centros de recrutamento em Chennai, Bangalore e Calicut. A clínica será conduzida conjuntamente por um neonatologista, neurologista pediátrico, fonoaudiólogo e fisioterapeuta, e um roteiro de cuidados será fornecido a cada bebê com base em uma avaliação neurológica detalhada, incluindo Prechtl aos 3 meses. Dependendo destes bebés terão mais 3 a 7 consultas clínicas até aos 18 meses de idade. As equipes de fonoaudiologia e fisioterapia dos locais de recrutamento serão treinadas e supervisionadas pelo consultor de terapia ocupacional do estudo.
   4. Qualquer convulsão infantil em desenvolvimento será solicitada a comparecer à próxima clínica de pesquisa multidisciplinar mensal para avaliação adicional (consulte mais detalhes na fase de avaliação). É muito provável e esperado que o manejo agudo da convulsão seja feito na unidade de saúde mais próxima, seja no setor privado ou público, e não no centro de recrutamento. Esses dados serão capturados pelas enfermeiras da pesquisa. Os dados clínicos serão inseridos no banco de dados do estudo usando um formulário eletrônico de relato de caso. O diagnóstico de epilepsia será baseado nos critérios padrão da ILAE de duas ou mais convulsões não provocadas com intervalo de 24 horas após o período neonatal [62]. Um EEG de vídeo repetido pode ser realizado a qualquer momento em casos selecionados, se clinicamente necessário ou se houver alguma incerteza diagnóstica.
   5. Aos 18 meses de idade, todas as crianças com lesão cerebral (com ou sem epilepsia) farão um exame neurológico detalhado para paralisia cerebral, avaliação auditiva e visual e um exame de desenvolvimento infantil da Escala Bayley (Versão III). As crianças com epilepsia podem ter uma ressonância magnética repetida sob sedação oral leve, sono de montagem completa e vídeo EEG acordado, se clinicamente apropriado. Todas as avaliações de neurodesenvolvimento serão realizadas por um pediatra ou fisioterapeuta ocupacional/fisioterapeuta certificado pelo Bayley III.