Forebygging av epilepsi ved å redusere neonatal encefalopati (PREVENT)

Epilepsi er en tilstand der individer er utsatt for tilbakevendende epileptiske anfall; som betyr en endring i den elektriske aktiviteten i hjernen som resulterer i en endring i atferd eller bevegelse. Epilepsi er et symptom på tilstanden som det er mange forskjellige årsaker til, inkludert hjerneskade som oppstår rundt fødselstidspunktet.

På verdensbasis har omtrent 50-70 millioner mennesker epilepsi, og 4,6 millioner utvikler epilepsi hvert år. Forekomsten av epilepsi i lav- og mellominntektsland (LMIC) (1,3 per 1000 personer) er 2 til 3 ganger høyere enn i høyinntektsland (0,49 per 1000 personer). Prevention Task Force fra International League Against Epilepsy [1] estimerte at perinatale hjernefornærmelser utgjorde den største tilskrivelige andelen av pediatrisk og voksen epilepsi i LMICs med median (95 % konfidensintervall) estimerte fraksjoner på 17,4 % (14,7) og 18.9. 11,4 % (7,8 til 15,4). Bidraget (populasjonstilskrivelig risiko) av perinatale hjernefornærmelser til epilepsi som kan forebygges er 3 ganger høyere enn for sentralnervesysteminfeksjoner med parasitter, virus og bakterier (5,3 %) og traumatisk hjerneskade (6,6 %). Arbeidsgruppen konkluderte med at helseprogrammer for å forbedre prenatal og intrapartum omsorg i LMIC kan forhindre en betydelig andel av epilepsi i LMICs [1].

12 millioner mennesker ble anslått å leve med epilepsi i India i 2015, noe som utgjør 1/6 av den globale epilepsibyrden [2]. Den årlige økonomiske byrden av epilepsi for den indiske økonomien ble estimert til å være £1,3 milliarder ($1,74 USD) med en kostnad på £260 ($344 USD) per pasient per år i 2001[3], basert på byrden til 5 millioner mennesker med epilepsi i India på den tiden. Derfor kan dagens kostnader, basert på 12 millioner mennesker med epilepsi i 2015 [2], være mye høyere. Omtrent 500 000 nye epilepsitilfeller forekommer i India hvert år[3], hvorav 87 000 (17,4%) sannsynligvis er relatert til en fødselsrelatert hjerneskade. De aller fleste av disse tilfellene vil ha ytterligere nevrologiske funksjonshemminger, inkludert cerebral parese, døvhet og blindhet. Derfor er den sosiale og økonomiske byrden av epilepsi relatert til perinatal hjerneskade sannsynligvis mye høyere enn isolert epilepsi.

Hypotese. Epilepsi fra perinatal hjerneskade kan reduseres ved bruk av en pragmatisk, dokumentert basert og generaliserbar intrapartum pleiepakke som involverer fødselsledsager, intelligent føtal hjertefrekvensovervåking, et e-partogram og hjerneorientert neonatal gjenopplivning, på indisk offentlige sykehus.

5. Mål og mål

Primært mål

1. For å undersøke om epilepsi forårsaket av fødselsrelatert hjerneskade på indisk offentlig sykehus kan forebygges ved hjelp av pragmatisk omsorgspakke for å forbedre den intra-partum omsorgen.

Sekundære mål

1. For å undersøke om pleiepakken intrapartum reduserer forekomsten av neonatal encefalopati.
2. For å undersøke om pleiepakken intrapartum reduserer forekomsten av neonatale anfall.
3. For å undersøke om pleiepakken intrapartum reduserer keisersnittfrekvensen.
4. For å undersøke akseptabiliteten av omsorgspakken av familier og ansatte i frontlinjen.
5. For å undersøke kostnads-fordelene ved intrapartum omsorgspakke

6. Metoder Studien skal gjennomføres over en fireårsperiode. Baseline data vil bli samlet inn i løpet av år 1, og omsorgsbunten vil bli introdusert i løpet av år 2. Primærutfallet vil bli vurdert ved 18 måneders alder.

   Element I: Konstant fødselsledsager som gir 1:1 omsorg under fødsel og tidlig perinatal periode

   Etter nødvendig opplæring vil ledsageren bidra til mødres myndiggjøring gjennom støtte beskrevet nedenfor under hele første og andre trinn:

   (i) Hydrering/ernæring: gi drikkevann og lette forfriskninger til kvinner etter ønske under fødselen.

   (ii) Mobilisering/massasje/forsikring: oppmuntre og hjelpe kvinner til å være mobile under fødselen, massere rygg og kropp etter behov, og gi konstant trygghet.

   (iii) Be helsepersonell om å utføre regelmessige observasjoner som beskrevet under fosterovervåking.

   (iv) Be personalet om å følge WHOs retningslinjer for infeksjon og kontroll og håndhygiene.

   (v) Oppmuntring under 2. trinn: Støtt kvinner til å presse på på passende tidspunkt. (vi) Bistå med umiddelbar hud-til-hud-pleie etter fødsel og tidlig amming.

   Element 2: Fosterovervåking under aktiv fødsel av sykepleier eller jordmor (i) Klinisk vurdering av kvinnen med passende risikokategorisering (ii) Intelligent auskultasjon ved innleggelse ved bruk av grafisk display-doppler, og påfølgende fosterhjerteregistrering hvert 30.-45. minutt i 1. trinn , og hvert 5.-10. minutt i 2. trinn, og etter hver sammentrekning.

   (iii) Eskalering til medisinsk personell når det er hensiktsmessig

   Element 3. Arbeidsledelse ved hjelp av en elektronisk journal med en "varslings" og "nag"-funksjon (e-partogram) (i) Rask, regelmessig observasjon av mors og fosterets velvære og fremgang av fødselen med "varslingsfunksjonen" og " nag'-funksjonen til programvaren på en nettbrett.

   (ii) Rasjonalisere induksjon og forsterkning, dvs. kunstig brudd på membraner og bruk av oksytocin kun med infusjonspumper.

   Element 4. Hjerneorientert tidlig nyfødtpleie med gjenoppliving der det er indisert (i) Tidlig hud-til-hud-pleie etter fødselen, fremmer tidlig fôring (ii) Gjenoppliving av nyfødte (NLS) av sykepleiere/jordmødre og leger som angitt (iii) Forebygging av hypertermi hos babyer med mistanke om hjerneskade

   Selv om pleiepakkens primære fokus er forebygging, snarere enn behandling av perinatal hjerneskade, kan utilstrekkelig gjenopplivning og hypertermi forverre hjerneskaden, og dermed øke risikoen for epilepsi. Alle rekrutteringssentre i studien har i dag gode neonatale gjenopplivningsfasiliteter administrert av neonatalleger, og dette vil opprettholdes i begge faser av studien. I de fleste tilfeller kan den utilsiktede hypertermien forhindres ved å ikke bruke strålevarmere, eller ved å feste servokontrolltemperaturprobene sikkert over magen når slike varmere brukes. Dette elementet i pleiepakken vil bli ytterligere modifisert basert på baseline-dataene om eksakt forekomst av neonatal meningitt og isolert symptomatisk hypoglykemi med oksipital hjerneskade i disse settingene.

   Vurdering av neonatal hjerneskade Følgende data vil bli samlet inn på alle babyer som er innlagt på nyfødtavdelingen eller som har hjerneskade (f.eks. anfall, encefalopati, meningitt, intrakranielle blødninger) før 72 timers alder, etter informert samtykke fra foreldrene.

   1. Klinisk undersøkelse inkludert nøyaktig iscenesettelse av neonatal encefalopati ved bruk av NICHD Neonatal Research Network modifisert Sarnat-stadie. NICHD-undersøkelsen vil bli utført mellom 1 til 6 timers alder og gjentas ved 24 timers og 72 timers alder. Babyene vil bli klassifisert som å ha mild, moderat eller alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati basert på nevrologisk undersøkelse mellom 1 og 6 timer etter fødselen, dersom disse babyene i tillegg har tegn på intra partum hypoksi som definert av - en akutt perinatal hendelse (f.eks. prolaps, ledningsruptur, livmorruptur, morstraumer, blødning eller akutt hjertestans) og enten en 10-minutters Apgar-score på 5 eller mindre etter 5 minutter eller assistert ventilasjon startet ved fødselen og fortsatte i minst 5 minutter. I tilfeller der en blodgass er tilgjengelig, vil en pH på 7,0 eller mindre eller et baseunderskudd på 16 mmol/L eller mer i en prøve av navlestrengsblod eller blod i løpet av den første timen etter fødselen bli brukt som bevis på en akutt intrapartum hendelse [27].
   2. Infeksjonsscreening inkludert automatiserte blodkulturer og cerebrospinalvæskeundersøkelse hos alle babyer med mistanke om tidlig debut (alder

   3. Tolv avledninger video-EEG og amplitudeintegrert EEG i minst 4 timer ved bruk av en dedikert forsknings-EEG-monitor hos alle babyer med encefalopati eller mistenkte anfall. Det vil bli utført ca. 2 til 3 EEG daglig ved hvert senter. EEG vil bli lastet opp til en sikker skybasert server for sentral rapportering, mens aEEG vil bli rapportert lokalt i sanntid for kliniske beslutninger.

      Mange neonatale anfall manifesterer seg med subtile kliniske tegn eller kan forbli helt subkliniske til tross for tilstedeværelsen av tydelig elektrografisk anfallsaktivitet på EEG [28]. Etterforskerne vil klassifisere neonatale anfall i henhold til nivåene av diagnostisk sikkerhet foreslått av den nylige Brighton Collaboration Neonatal Seizure Working Group ledet av Dr Ronit Pressler[29]. Et neonatalt anfall vil bli definert som en forbigående elektrografisk forandring i hjernen på grunn av en unormal, overdreven eller synkron neuronal aktivitet enten med forekomst av kliniske tegn (elektro-kliniske) eller uten dem (kun for elektrografisk).

      Nivå 1 (bestemte anfall) - Anfall bekreftet på konvensjonell EEG med (elektro-klinisk anfall) eller uten (kun elektrografiske) kliniske manifestasjoner.

      Nivå 2a (Sannsynlige anfall) - Anfall bekreftet på aEEG med (elektro-klinisk anfall) eller uten kliniske manifestasjoner (kun elektrografisk) Nivå 2b (Sannsynlige anfall) - Klinisk vurdert fokalt klonisk eller fokalt tonisk anfall direkte bevitnet eller gjennomgått på video av erfarent medisinsk personell når EEG eller aEEG ikke var tilgjengelig.

      Nivå 3: (Mulig anfall) - Kliniske hendelser som tyder på andre epileptiske anfall enn fokale kloniske eller fokale toniske anfall, direkte observert eller gjennomgått på video av erfarent medisinsk personell Nivå 4: (Ikke anfall) - Rapportert anfallshendelse (som tidligere definert) men utilstrekkelig bevis for å oppfylle saksdefinisjonen Nivå 5: (Ikke anfall) - Rapportert anfallshendelse (som tidligere definert), dokumentert eller bevitnet av erfarent medisinsk personell og evaluert ved samtidig konvensjonell EEG eller aEEG og fastslått å IKKE være et tilfelle av neonatalt anfall.

      Etterforskerne vil bruke et optimalisert neonatalt EEG med forhåndsdefinerte posisjoner for enkel påføring av elektrodene av forskningssykepleiere. Disse ledningene vil gi både en 12 montasje EEG og aEEG, som vil bli lastet opp på skyserveren for rapportering (figur 1B og C).

   4. 3 Tesla magnetisk resonansavbildning, diffusjonstensoravbildning og enkeltvoxel thalamic protonspektroskopi ved bruk av HELIX-prøvesekvensene. Det vil bli utført ca. 3 til 4 neonatale MR-undersøkelser per uke ved hvert senter, i løpet av år 1 og 2. I tillegg vil det bli utført gjentatte MR-undersøkelser rundt 18 måneders alder hos alle barn med epilepsi. Det vil således bli utført ca. 3 til 5 gjentatte MR-undersøkelser per måned i løpet av år 3 og 4, ved hvert senter. De anonymiserte MR-dataene vil bli lastet opp til en sentral server ved Imperial College. De konvensjonelle MR-bildene vil bli rapportert lokalt i sanntid, mens DTI og MRS vil bli analysert sentralt ved Imperial College London etter at studien er fullført.

   Nevroutviklingsoppfølging og epilepsi

   1. Alle babyer innlagt på nyfødtavdelingen med fødselsrelatert hjerneskade innen 72 timer etter fødselen vil bli fulgt opp til 18 måneder. Dette vil inkludere alle babyer med HIE, anfall, påvist tidlig begynnende neonatal meningitt, symptomatisk hypoglykemi assosiert med hjerneskade, eller enhver annen fødselsrelatert skade på MR-skanningen (f.eks. intrakraniell blødning, arterielt slag) assosiert med økt risiko for epilepsi. De samme kriteriene for oppfølging vil bli strengt fulgt i begge fasene av studien for å unngå en seleksjonsskjevhet i oppfølgingen.
   2. Forskningssykepleierne vil gi informasjon og opplæring (inkludert videodemonstrasjon av anfall) til foreldre om å gjenkjenne anfall hjemme og vil gi råd om de påfølgende handlingene som skal iverksettes. Et 24/7 mobiltelefonnummer vil bli gitt til foreldrene for rapportering av eventuelle anfall. I tillegg vil forskningssykepleierne holde en månedlig telefon/WhatsApp-meldingskontakt med foreldrene etter utskrivning for en klinisk oppdatering. Dersom anfall er tilstede, vil informasjon om anfallstype, eksakt alder ved anfallsdebut, hyppighet og medisinbruk samles inn. Forskningssykepleierne vil også oppfordre foreldre til å videoopptake anfallsepisodene på mobiltelefoner, når det er mulig.
   3. En dedikert månedlig tverrfaglig forskningsklinikk vil bli etablert ved hvert av de tre rekrutteringssentrene i Chennai, Bangalore og Calicut. Klinikken vil bli ledet i fellesskap av en neonatolog, pediatrisk nevrolog, logoped og fysioterapeut, og omsorgsvei vil bli gitt til hvert spedbarn basert på en detaljert nevrologisk vurdering inkludert Prechtl's ved 3 måneder. Avhengig av disse vil babyene ha 3 til 7 ytterligere klinikkavtaler inntil 18 måneders alder. Tale- og språk- og fysioterapiteamene ved rekrutteringsstedene vil bli opplært og veiledet av studiet ergoterapikonsulent.
   4. Alle spedbarn som utvikler anfall vil bli bedt om å delta på neste månedlige tverrfaglige forskningsklinikk for videre evaluering (se flere detaljer under evalueringsfasen). Det er svært sannsynlig og forventet at den akutte behandlingen av anfallet vil skje ved nærmeste helseinstitusjon, enten i privat eller offentlig sektor, i stedet for rekrutteringssenteret. Disse dataene vil bli fanget opp av forskningssykepleierne. De kliniske dataene vil bli lagt inn i studiedatabasen ved hjelp av et elektronisk kasusrapportskjema. Diagnosen epilepsi vil være basert på standard ILAE-kriterier for to eller flere uprovoserte anfall med 24 timers mellomrom utover nyfødtperioden[62]. En gjentatt video-EEG kan utføres når som helst i utvalgte tilfeller, hvis det er klinisk nødvendig eller hvis det er noen diagnostisk usikkerhet.
   5. Ved 18 måneders alder vil alle barn med hjerneskade (med eller uten epilepsi) ha en detaljert nevrologisk undersøkelse for cerebral parese, hørsels- og synsvurdering og en Bayley Scales of Infant utviklingsundersøkelse (versjon III). Barna med epilepsi kan få gjentatt MR-undersøkelse under lett oral sedasjon, full montasjesøvn og våkenvideo-EEG dersom det er klinisk hensiktsmessig. Alle nevroutviklingsvurderinger vil bli utført av en Bayley III-sertifisert nevroutviklingsbarnelege eller ergo/fysioterapeut.