Prävention von Epilepsie durch Reduzierung der neonatalen Enzephalopathie (PREVENT)

Epilepsie ist eine Erkrankung, bei der Personen zu wiederkehrenden epileptischen Anfällen neigen; was eine Änderung der elektrischen Aktivität des Gehirns bedeutet, die zu einer Änderung des Verhaltens oder der Bewegung führt. Epilepsie ist ein Symptom für den Zustand, für den es viele verschiedene Ursachen gibt, einschließlich Hirnverletzungen, die um den Zeitpunkt der Geburt herum auftreten.

Weltweit leiden etwa 50 bis 70 Millionen Menschen an Epilepsie, und 4,6 Millionen entwickeln jedes Jahr eine Epilepsie. Die Inzidenz von Epilepsie in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) (1,3 pro 1000 Einwohner) ist 2- bis 3-mal höher als in Ländern mit hohem Einkommen (0,49 pro 1000 Einwohner). Die Prevention Task Force der International League Against Epilepsy [1] schätzte, dass perinatale Hirnschädigungen den größten zuordenbaren Anteil an pädiatrischer und erwachsener Epilepsie in LMICs ausmachten, mit medianen (95 % Konfidenzintervall) geschätzten Anteilen von 17,4 % (14,7 bis 18,9) und 11,4 % (7,8 bis 15,4). Der Beitrag (bevölkerungsbezogenes Risiko) von perinatalen Hirnschädigungen zu vermeidbarer Epilepsie ist dreimal höher als der von Infektionen des Zentralnervensystems mit Parasiten, Viren und Bakterien (5,3 %) und traumatischen Hirnverletzungen (6,6 %). Die Task Force kam zu dem Schluss, dass Gesundheitsprogramme zur Verbesserung der pränatalen und intrapartalen Versorgung in LMIC einen erheblichen Teil der Epilepsie in LMIC verhindern können[1].

Schätzungen zufolge lebten 2015 in Indien 12 Millionen Menschen mit Epilepsie, was 1/6 der weltweiten Epilepsielast entspricht [2]. Die jährliche wirtschaftliche Belastung durch Epilepsie für die indische Wirtschaft wurde 2001 auf 1,3 Milliarden £ (1,74 USD) mit Kosten von 260 £ (344 USD) pro Patient und Jahr geschätzt[3], basierend auf der Belastung von 5 Millionen Menschen mit Epilepsie in Indien zu dieser Zeit. Daher können die aktuellen Kosten, basierend auf 12 Millionen Menschen mit Epilepsie im Jahr 2015 [2], viel höher sein. Jedes Jahr treten in Indien etwa 500.000 neue Epilepsiefälle auf[3], von denen 87.000 (17,4 %) wahrscheinlich mit einer geburtsbedingten Hirnverletzung zusammenhängen. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle wird zusätzliche neurologische Behinderungen aufweisen, einschließlich Zerebralparese, Taubheit und Blindheit. Daher ist die soziale und wirtschaftliche Belastung durch Epilepsie im Zusammenhang mit einer perinatalen Hirnschädigung wahrscheinlich viel höher als bei einer isolierten Epilepsie.

Hypothese. Epilepsie aufgrund perinataler Hirnverletzung kann durch den Einsatz eines pragmatischen, evidenzbasierten und verallgemeinerbaren intrapartalen Versorgungspakets reduziert werden, das Geburtsbegleiter, intelligente fetale Herzfrequenzüberwachung, ein E-Partogramm und gehirnorientierte Neugeborenen-Wiederbelebung in indischen Krankenhäusern des öffentlichen Sektors umfasst.

5. Absichten und Ziele

Hauptziel

1. Es sollte untersucht werden, ob Epilepsie, die durch geburtsbedingte Hirnverletzungen in indischen Krankenhäusern des öffentlichen Sektors verursacht wird, durch ein pragmatisches Pflegepaket zur Verbesserung der intrapartalen Versorgung verhindert werden kann.

Sekundäre Ziele

1. Es sollte untersucht werden, ob das intrapartale Versorgungspaket die Inzidenz von neonataler Enzephalopathie verringert.
2. Es sollte untersucht werden, ob das intrapartale Pflegepaket die Inzidenz von neonatalen Anfällen reduziert.
3. Um zu untersuchen, ob das intrapartale Versorgungspaket die Kaiserschnittrate senkt.
4. Untersuchung der Akzeptanz des Pflegepakets durch Familien und Personal an vorderster Front.
5. Untersuchung des Kosten-Nutzen-Verhältnisses des intrapartalen Pflegepakets

6. Methoden Die Studie wird über einen Zeitraum von vier Jahren durchgeführt. Basisdaten werden im ersten Jahr erhoben, und das Pflegepaket wird im zweiten Jahr eingeführt. Das primäre Ergebnis wird im Alter von 18 Monaten bewertet.

   Element I: Ständiger Geburtsbegleiter mit 1:1-Betreuung während der Wehen und der frühen Perinatalperiode

   Nach der erforderlichen Schulung trägt die Begleiterin während der gesamten ersten und zweiten Phase durch die unten beschriebene Unterstützung zur mütterlichen Ermächtigung bei:

   (i) Flüssigkeitszufuhr/Ernährung: Versorgen Sie die Frauen nach Wunsch mit Trinkwasser und leichten Erfrischungen während der Wehen.

   (ii) Mobilisierung/Massage/Beruhigung: Ermutigen und unterstützen Sie Frauen, während der Wehen mobil zu sein, massieren Sie Rücken und Körper nach Bedarf und sorgen Sie für ständige Beruhigung.

   (iii) Fordern Sie das medizinische Personal auf, regelmäßige Beobachtungen durchzuführen, wie unter fetale Überwachung beschrieben.

   (iv) Fordern Sie das Personal auf, die Infektions- und Kontrollrichtlinien sowie die Handhygiene der WHO einzuhalten.

   (v) Ermutigung während der 2. Phase: Unterstützen Sie die Frauen, zu geeigneten Zeiten zu pushen. (vi) Unterstützung bei der sofortigen Haut-zu-Haut-Pflege nach der Geburt und dem frühen Stillen.

   Element 2: Fetale Überwachung während der aktiven Wehen durch eine Krankenschwester oder Hebamme (i) Klinische Beurteilung der Frau mit entsprechender Risikoeinstufung (ii) Intelligente Auskultation bei Aufnahme mittels Grafik-Doppler und anschließende fetale Herzaufzeichnung alle 30-45 Minuten im 1. Stadium , und alle 5-10 Minuten in der 2. Stufe und nach jeder Kontraktion.

   (iii) Gegebenenfalls Eskalation an medizinisches Personal

   Element 3. Wehenmanagement durch eine elektronische Patientenakte mit „Warn“- und „Nörgeln“-Funktion (E-Partogramm) nag'-Funktion der Software auf einem Tablet-Computer.

   (ii) Rationalisierung der Induktion und Augmentation, d. h. künstlicher Membranbruch und Verwendung von Oxytocin nur mit Infusionspumpen.

   Element 4. Gehirnorientierte frühe Neugeborenenversorgung mit Wiederbelebung, wo indiziert (i) Frühe Haut-an-Haut-Pflege nach der Geburt, Förderung der frühen Ernährung (ii) Neugeborenen-Wiederbelebung (NLS) durch Krankenschwestern/Hebammen und Ärzte, wie angezeigt (iii) Prävention von Hyperthermie bei Babys mit Verdacht auf Hirnschädigung

   Obwohl der primäre Fokus des Pflegepakets eher auf der Prävention als auf der Behandlung von perinatalen Hirnverletzungen liegt, können eine unzureichende Wiederbelebung und Hyperthermie die Hirnverletzung verschlimmern und somit das Epilepsierisiko erhöhen. Alle Rekrutierungszentren in der Studie verfügen derzeit über gute Einrichtungen zur Wiederbelebung von Neugeborenen, die von Neugeborenenärzten verwaltet werden, und diese werden in beiden Phasen der Studie beibehalten. In den meisten Fällen kann die unbeabsichtigte Hyperthermie verhindert werden, indem keine Wärmestrahler verwendet werden oder indem die servogesteuerten Temperatursonden sicher über dem Bauch angebracht werden, wenn solche Wärmer verwendet werden. Dieses Element des Versorgungspakets wird basierend auf den Basisdaten zur genauen Inzidenz von Neugeborenen-Meningitis und isolierter symptomatischer Hypoglykämie mit okzipitaler Hirnschädigung in diesen Umgebungen weiter modifiziert.

   Bewertung von Hirnverletzungen bei Neugeborenen Die folgenden Daten werden von allen Babys gesammelt, die auf der Neugeborenenstation aufgenommen wurden oder sich mit einer Hirnverletzung (z. Krampfanfälle, Enzephalopathie, Meningitis, intrakranielle Blutungen) vor einem Alter von 72 Stunden, nach Einverständniserklärung der Eltern.

   1. Klinische Untersuchung einschließlich genauer Stadieneinteilung der neonatalen Enzephalopathie unter Verwendung der modifizierten Sarnat-Einstufung des NICHD Neonatal Research Network. Die NICHD-Untersuchung wird im Alter von 1 bis 6 Stunden durchgeführt und im Alter von 24 Stunden und 72 Stunden wiederholt. Die Babys werden basierend auf der neurologischen Untersuchung zwischen 1 und 6 Stunden nach der Geburt als Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer hypoxischer ischämischer Enzephalopathie klassifiziert, wenn diese Babys zusätzlich Anzeichen einer intrapartalen Hypoxie aufweisen, wie definiert durch - ein akutes perinatales Ereignis (z. Nabelschnurvorfall, Nabelschnurruptur, Uterusruptur, mütterliches Trauma, Blutung oder akuter kardiorespiratorischer Stillstand) und entweder ein 10-Minuten-Apgar-Score von 5 oder weniger nach 5 Minuten oder assistierte Beatmung, die bei der Geburt eingeleitet und mindestens 5 Minuten lang fortgesetzt wurde. In Fällen, in denen ein Blutgas verfügbar ist, gilt ein pH-Wert von 7,0 oder weniger oder ein Basendefizit von 16 mmol/L oder mehr in einer Probe von Nabelschnurblut oder jeglichem Blut während der ersten Stunde nach der Geburt als Beweis für einen Akutfall intrapartales Ereignis [27].
   2. Infektionsscreening einschließlich automatisierter Blutkulturen und Liquoruntersuchung bei allen Babys mit Verdacht auf frühen Beginn (Alter

   3. Zwölf-Kanal-Video-EEG und amplitudenintegriertes EEG für mindestens 4 Stunden unter Verwendung eines speziellen Forschungs-EEG-Monitors bei allen Babys mit Enzephalopathie oder Verdacht auf Krampfanfälle. In jedem Zentrum werden täglich etwa 2 bis 3 EEG durchgeführt. Das EEG wird zur zentralen Berichterstellung auf einen sicheren Cloud-basierten Server hochgeladen, während das aEEG lokal in Echtzeit für die klinische Entscheidungsfindung gemeldet wird.

      Viele neonatale Anfälle manifestieren sich mit subtilen klinischen Anzeichen oder können trotz des Vorhandenseins einer eindeutigen elektrografischen Anfallsaktivität im EEG vollständig subklinisch bleiben[28]. Die Ermittler klassifizieren neonatale Anfälle gemäß den Stufen der diagnostischen Sicherheit, die von der kürzlich von Dr. Ronit Pressler geleiteten Brighton Collaboration Neonatal Seizurs Working Group vorgeschlagen wurden[29]. Ein neonataler Anfall wird als vorübergehende elektrografische Veränderung im Gehirn aufgrund einer abnormalen, übermäßigen oder synchronen neuronalen Aktivität entweder mit dem Auftreten klinischer Symptome (elektroklinisch) oder ohne diese (nur elektrografisch) definiert.

      Stufe 1 (eindeutige Anfälle) – Anfälle, die im konventionellen EEG mit (elektroklinischer Anfall) oder ohne (nur elektrografische) klinischen Manifestationen bestätigt wurden.

      Stufe 2a (Wahrscheinliche Anfälle) – Anfälle bestätigt auf einem EEG mit (elektroklinischer Anfall) oder ohne klinische Manifestationen (nur elektrografisch) Stufe 2b (Wahrscheinliche Anfälle) – Klinisch beurteilter fokaler klonischer oder fokaler tonischer Anfall, der direkt beobachtet oder auf Video überprüft wurde von erfahrenes medizinisches Personal, wenn kein EEG oder aEEG verfügbar war.

      Stufe 3: (Möglicher Anfall) – Klinische Ereignisse, die auf epileptische Anfälle hindeuten, außer fokalen klonischen oder fokalen tonischen Anfällen, die von erfahrenem medizinischem Personal direkt beobachtet oder auf Video überprüft wurden Stufe 4: (Kein Anfall) – Gemeldetes Anfallereignis (wie zuvor definiert), aber unzureichende Evidenz zur Erfüllung der Falldefinition Stufe 5: (Kein Krampfanfall) – Gemeldetes Krampfanfallereignis (wie zuvor definiert), dokumentiert oder beobachtet von erfahrenem medizinischem Personal und bewertet durch gleichzeitiges konventionelles EEG oder aEEG und bestimmt, dass es sich NICHT um einen Fall eines neonatalen Krampfanfalls handelt.

      Die Ermittler werden ein optimiertes neonatales EEG mit vordefinierten Positionen zum einfachen Anbringen der Elektroden durch Forschungskrankenschwestern verwenden. Diese Leads liefern sowohl ein 12-Montage-EEG als auch ein aEEG, das zur Berichterstattung auf den Cloud-Server hochgeladen wird (Abbildung 1B und C).

   4. 3-Tesla-Magnetresonanztomographie, Diffusions-Tensor-Bildgebung und Thalamus-Protonenspektroskopie mit einzelnen Voxeln unter Verwendung der HELIX-Versuchssequenzen. Etwa 3 bis 4 neonatale MR-Scans pro Woche werden in jedem Zentrum während des 1. und 2. Jahres durchgeführt. Darüber hinaus werden bei allen Kindern mit Epilepsie im Alter von etwa 18 Monaten wiederholte MR-Scans durchgeführt. Daher werden in den Jahren 3 und 4 in jedem Zentrum etwa 3 bis 5 Wiederholungs-MRT-Scans pro Monat durchgeführt. Die anonymisierten MR-Daten werden auf einen zentralen Server am Imperial College hochgeladen. Die konventionellen MR-Bilder werden lokal in Echtzeit gemeldet, während DTI und MRS nach Abschluss der Studie zentral am Imperial College London analysiert werden.

   Neuroentwicklungsnachsorge und Epilepsie

   1. Alle Babys, die innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt mit einer geburtsbedingten Hirnverletzung auf der Neugeborenenstation aufgenommen werden, werden bis zum Alter von 18 Monaten nachbeobachtet. Dazu gehören alle Babys mit HIE, Krampfanfällen, nachgewiesener früh einsetzender neonataler Meningitis, symptomatischer Hypoglykämie in Verbindung mit Hirnverletzungen oder anderen geburtsbedingten Verletzungen im MRT-Scan (z. intrakranielle Blutung, arterieller Schlaganfall) in Verbindung mit einem erhöhten Epilepsierisiko. Die gleichen Kriterien für die Nachsorge werden während beider Phasen der Studie streng befolgt, um eine Auswahlverzerrung bei der Nachsorge zu vermeiden.
   2. Die Research Nurses bieten Eltern Informationen und Schulungen (einschließlich Videodemonstration von Anfällen) zum Erkennen von Anfällen zu Hause und beraten zu den anschließend zu ergreifenden Maßnahmen. Den Eltern wird eine 24/7-Mobiltelefonnummer zur Verfügung gestellt, um Anfälle zu melden. Darüber hinaus werden die Research Nurses nach der Entlassung einen monatlichen Telefon-/WhatsApp-Message-Kontakt mit den Eltern für ein klinisches Update halten. Bei Vorliegen von Anfällen werden Informationen zur Anfallsart, dem genauen Alter bei Beginn der Anfälle, Häufigkeit und Medikamenteneinnahme erhoben. Die Forschungskrankenschwestern werden die Eltern auch ermutigen, die Anfallsepisoden wann immer möglich auf dem Handy aufzuzeichnen.
   3. In jedem der drei Rekrutierungszentren in Chennai, Bangalore und Calicut wird eine spezielle monatliche multidisziplinäre Forschungsklinik eingerichtet. Die Klinik wird gemeinsam von einem Neonatologen, einem pädiatrischen Neurologen, einem Logopäden und einem Physiotherapeuten geleitet, und jedem Säugling wird auf der Grundlage einer detaillierten neurologischen Untersuchung, einschließlich der von Prechtl im Alter von 3 Monaten, ein Behandlungspfad zur Verfügung gestellt. Abhängig davon haben diese Babys 3 bis 7 weitere Kliniktermine bis zum Alter von 18 Monaten. Die Sprach- und Physiotherapieteams an den Rekrutierungsstellen werden durch den Studienergotherapeuten geschult und betreut.
   4. Jedes Kind, das einen Krampfanfall entwickelt, wird gebeten, zur weiteren Untersuchung an der nächsten monatlichen multidisziplinären Forschungsklinik teilzunehmen (weitere Einzelheiten finden Sie unter der Bewertungsphase). Es ist sehr wahrscheinlich und wird erwartet, dass die Akutbehandlung des Anfalls in der nächstgelegenen Gesundheitseinrichtung, entweder im privaten oder im öffentlichen Sektor, und nicht im Rekrutierungszentrum erfolgt. Diese Daten werden von den Research Nurses erfasst. Die klinischen Daten werden über ein elektronisches Fallberichtsformular in die Studiendatenbank eingegeben. Die Diagnose einer Epilepsie basiert auf den Standard-ILAE-Kriterien von zwei oder mehr nicht provozierten Anfällen im Abstand von 24 Stunden nach der Neugeborenenperiode[62]. Ein Wiederholungs-Video-EEG kann in ausgewählten Fällen jederzeit durchgeführt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist oder eine diagnostische Unsicherheit besteht.
   5. Im Alter von 18 Monaten werden alle Kinder mit Hirnverletzungen (mit oder ohne Epilepsie) einer detaillierten neurologischen Untersuchung auf Zerebralparese, einer Hör- und Sehbeurteilung und einer Bayley-Skalen-Untersuchung der Säuglingsentwicklung (Version III) unterzogen. Bei Kindern mit Epilepsie kann ein wiederholter MRT-Scan unter leichter oraler Sedierung, vollständigem Montageschlaf und wachem Video-EEG durchgeführt werden, wenn dies klinisch angemessen ist. Alle Beurteilungen der neurologischen Entwicklung werden von einem Bayley III-zertifizierten neurologischen Kinderarzt oder Ergo-/Physiotherapeuten durchgeführt.