Prevence epilepsie snížením neonatální encefalopatie (PREVENT)

Epilepsie je stav, kdy jsou jednotlivci náchylní k opakujícím se epileptickým záchvatům; což znamená změnu elektrické aktivity mozku vedoucí ke změně chování nebo pohybu. Epilepsie je příznakem onemocnění, které má mnoho různých příčin, včetně poranění mozku, ke kterému dochází přibližně v době narození.

Na celém světě trpí epilepsií přibližně 50–70 milionů lidí a u 4,6 milionů se epilepsie rozvine každý rok. Výskyt epilepsie v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC) (1,3 na 1000 lidí) je 2 až 3krát vyšší než v zemích s vysokými příjmy (0,49 na 1000 lidí). Pracovní skupina pro prevenci Mezinárodní ligy proti epilepsii [1] odhadla, že perinatální mozkové inzulty tvoří největší podíl dětské a dospělé epilepsie v LMIC se středními (95% intervaly spolehlivosti) odhadovanými podíly 17,4 % (14,7 až 18,9) a 11,4 % (7,8 až 15,4). Příspěvek (riziko připisované populaci) perinatálních mozkových inzultů k epilepsii, které lze předejít, je 3krát vyšší než u infekcí centrálního nervového systému parazity, viry a bakteriemi (5,3 %) a traumatického poranění mozku (6,6 %). Pracovní skupina dospěla k závěru, že zdravotní programy na zlepšení prenatální a intrapartální péče v zemích s nízkými příjmy mohou zabránit podstatné části epilepsie v zemích s nízkými příjmy[1].

Odhaduje se, že v roce 2015 žilo v Indii s epilepsií 12 milionů lidí, což představuje 1/6 celosvětové zátěže epilepsií [2]. Roční ekonomické břemeno epilepsie pro indickou ekonomiku bylo odhadováno na 1,3 miliardy GBP (1,74 USD) s náklady 260 GBP (344 USD) na pacienta za rok v roce 2001[3], na základě zátěže 5 milionů lidí epilepsie v Indii v té době. Současné náklady, založené na 12 milionech lidí s epilepsií v roce 2015 [2], proto mohou být mnohem vyšší. Každý rok se v Indii objeví přibližně 500 000 nových případů epilepsie[3], z nichž 87 000 (17,4 %) pravděpodobně souvisí s poraněním mozku souvisejícím s porodem. Velká většina těchto případů bude mít další neurodisability včetně mozkové obrny, hluchoty a slepoty. Sociální a ekonomická zátěž epilepsie související s perinatálním poraněním mozku je tedy pravděpodobně mnohem vyšší než u izolované epilepsie.

Hypotéza. Epilepsii z perinatálního poranění mozku lze snížit použitím pragmatického, prokazatelně podloženého a generalizovatelného balíčku intrapartální péče, který zahrnuje porodní doprovod, inteligentní monitorování srdeční frekvence plodu, e-partogram a mozkově orientovanou neonatální resuscitaci v indických nemocnicích veřejného sektoru.

5. Cíle a cíle

Primární cíl

1. Zjistit, zda lze epilepsii způsobené poraněním mozku souvisejícím s porodem v indických nemocnicích veřejného sektoru předcházet pragmatickým balíčkem péče pro zlepšení intrapartální péče.

Sekundární cíle

1. Zjistit, zda svazek intrapartální péče snižuje výskyt neonatální encefalopatie.
2. Zjistit, zda balíček intrapartální péče snižuje výskyt neonatálních záchvatů.
3. Zjistit, zda balíček intrapartální péče snižuje míru císařských řezů.
4. Zkoumat přijatelnost balíčku péče rodinami a personálem první linie.
5. Prozkoumat náklady a přínosy balíčku intrapartální péče

6. Metody Studie bude probíhat po dobu čtyř let. Základní údaje budou shromažďovány během 1. roku a balíček péče bude zaveden během 2. roku. Primární výsledek bude hodnocen ve věku 18 měsíců.

   Element I: Stálý porodní doprovod poskytující péči 1:1 během porodu a časného perinatálního období

   Po nezbytném školení bude společnice přispívat k posílení matky prostřednictvím podpory popsané níže během celé první a druhé fáze:

   (i) Hydratace/výživa: poskytněte ženám během porodu pitnou vodu a lehké občerstvení podle potřeby.

   (ii) Mobilizace/masáž/ujištění: povzbuzujte a pomáhejte ženám, aby byly mobilní během porodu, masírujte záda a tělo podle potřeby a poskytujte neustálé ujištění.

   (iii) Vyzvěte zdravotnický personál, aby prováděl pravidelná pozorování, jak je popsáno pod dohledem plodu.

   (iv) Vyzvat zaměstnance, aby dodržovali pokyny WHO týkající se infekce a kontroly a hygienu rukou.

   (v) Povzbuzení během 2. fáze: Podporujte ženy, aby ve vhodnou dobu tlačily. (vi) Pomoc při okamžité péči kůže na kůži po porodu a časném kojení.

   Prvek 2: Sledování plodu během aktivního porodu sestrou nebo porodní asistentkou (i) Klinické posouzení ženy s příslušnou kategorizací rizika (ii) Inteligentní auskultace při příjmu pomocí grafického zobrazení Dopplera a následný záznam srdce plodu každých 30-45 minut v 1. stadiu a každých 5-10 minut ve 2. fázi a po každé kontrakci.

   (iii) V případě potřeby eskalace zdravotnickému personálu

   Prvek 3. Řízení porodu elektronickým zdravotním záznamem s funkcí „upozornění“ a „nepříjemnost“ (e-partogram) (i) Rychlé, pravidelné sledování pohody matky a plodu a průběhu porodu pomocí „funkce výstrahy“ a „ nag' funkce softwaru na počítači Tablet.

   (ii) Racionalizovat indukci a augmentaci, tj. umělé protržení membrán a použití oxytocinu pouze pomocí infuzních pump.

   Prvek 4. Mozkově orientovaná raná péče o novorozence s resuscitací tam, kde je to indikováno (i) Včasná péče o kůži na kůži po narození, podpora časného krmení (ii) Resuscitace novorozence (NLS) sestrami/porodními asistentkami a lékaři, jak je indikováno (iii) Prevence hypertermie u dětí s podezřením na poranění mozku

   Ačkoli primárním cílem balíčku péče je prevence, spíše než léčba perinatálního poranění mozku, neadekvátní resuscitace a hypertermie mohou poranění mozku zhoršit, a tudíž mohou zvýšit riziko epilepsie. Všechna náborová centra ve studii v současné době disponují dobrými novorozeneckými resuscitačními zařízeními řízenými novorozeneckými lékaři, a to bude zachováno v obou fázích studie. Ve většině případů lze nechtěné hypertermii zabránit nepoužíváním sálavých ohřívačů nebo bezpečným připevněním teplotních sond servořízení přes břicho, když se takové ohřívače používají. Tento prvek balíčku péče bude dále modifikován na základě výchozích údajů o přesné incidenci neonatální meningitidy a izolované symptomatické hypoglykemie s okcipitálním poraněním mozku v těchto podmínkách.

   Posouzení neonatálního poranění mozku Následující údaje budou shromážděny o všech dětech přijatých na novorozenecké oddělení nebo s poraněním mozku (např. záchvaty, encefalopatie, meningitida, intrakraniální krvácení) do 72 hodin věku, po informovaném souhlasu rodičů.

   1. Klinické vyšetření včetně přesného stagingu neonatální encefalopatie pomocí modifikovaného Sarnatova stagingu NICHD Neonatal Research Network. Vyšetření NICHD bude provedeno ve věku 1 až 6 hodin a zopakováno ve 24 hodinách a 72 hodinách věku. Děti budou klasifikovány jako s mírnou, středně těžkou nebo těžkou hypoxickou ischemickou encefalopatií na základě neurologického vyšetření mezi 1 až 6 hodinou po narození, pokud mají navíc tyto děti známky intrapartální hypoxie definované jako - akutní perinatální příhoda (např. prolaps míchy, ruptura míchy, ruptura dělohy, trauma matky, krvácení nebo akutní zástava kardiorespirace) a buď 10minutové Apgar skóre 5 nebo méně po 5 minutách, nebo asistovaná ventilace zahájená při porodu a pokračující alespoň 5 minut. V případech, kdy je k dispozici krevní plyn, bude pH 7,0 nebo méně nebo deficit báze 16 mmol/l nebo více ve vzorku pupečníkové krve nebo jakékoliv krve během první hodiny po porodu použito jako důkaz akutní intrapartální událost [27].
   2. Screening infekce včetně automatických hemokultur a vyšetření mozkomíšního moku u všech dětí s podezřením na časný nástup (věk

   3. Dvanáctisvodové video EEG a amplitudově integrované EEG po dobu nejméně 4 hodin pomocí specializovaného výzkumného EEG monitoru u všech dětí s encefalopatií nebo podezřením na záchvaty. V každém centru budou denně prováděna přibližně 2 až 3 EEG. EEG bude nahráno na zabezpečený cloudový server pro centrální hlášení, zatímco aEEG bude hlášeno lokálně v reálném čase pro klinické rozhodování.

      Mnoho neonatálních záchvatů se projevuje jemnými klinickými příznaky nebo může zůstat zcela subklinickými navzdory přítomnosti jasné elektrografické záchvatové aktivity na EEG [28]. Vyšetřovatelé budou klasifikovat neonatální záchvaty podle úrovní diagnostické jistoty navržených nedávnou pracovní skupinou Brighton Collaboration Neonatal Seizures Working Group pod vedením Dr. Ronit Pressler[29]. Novorozenecký záchvat bude definován jako přechodná elektrografická změna v mozku v důsledku abnormální, nadměrné nebo synchronní neuronální aktivity buď s výskytem klinických příznaků (elektroklinické), nebo bez nich (pouze elektrograficky).

      Úroveň 1 (definitivní záchvaty) – Záchvaty potvrzené na konvenčním EEG s klinickými projevy (elektroklinický záchvat) nebo bez nich (pouze elektrografické).

      Úroveň 2a (Pravděpodobné záchvaty) – Záchvaty potvrzené na aEEG s (elektroklinickým záchvatem) nebo bez klinických projevů (pouze elektrografické) Úroveň 2b (Pravděpodobné záchvaty) – Klinicky hodnocený fokální klonický nebo fokální tonický záchvat přímo svědkem nebo zkontrolován na videu uživatelem zkušený lékařský personál, když nebylo k dispozici EEG nebo aEEG.

      Úroveň 3: (Možný záchvat) – Klinické příhody připomínající epileptické záchvaty jiné než fokální klonické nebo fokální tonické záchvaty, přímo svědky nebo zkontrolovány na videu zkušeným zdravotnickým personálem Úroveň 4: (Ne záchvat) – Hlášená příhoda záchvatu (jak bylo definováno dříve), ale nedostatečné důkazy pro splnění definice případu Úroveň 5: (Není záchvat) - Hlášená záchvatová událost (jak byla definována dříve), zdokumentovaná nebo svědkem zkušeného zdravotnického personálu a vyhodnocena simultánním konvenčním EEG nebo aEEG a stanoveno, že NEJEDNÁ o novorozenecký záchvat.

      Vyšetřovatelé použijí optimalizované neonatální EEG s předem definovanými pozicemi pro snadnou aplikaci elektrod výzkumnými sestrami. Tyto vodiče poskytnou 12 montážních EEG i aEEG, které budou nahrány na cloudový server pro účely hlášení (obrázek 1B a C).

   4. 3 Tesla zobrazování magnetickou rezonancí, zobrazování tenzorů difúze a spektroskopie protonů voxelu thalamu pomocí zkušebních sekvencí HELIX. V každém centru budou během 1. a 2. roku prováděny přibližně 3 až 4 novorozenecké MR skeny týdně. Navíc se budou provádět opakované MR skeny ve věku kolem 18 měsíců u všech dětí s epilepsií. Během 3. a 4. roku bude tedy v každém centru provedeno přibližně 3 až 5 opakovaných vyšetření magnetickou rezonancí za měsíc. Anonymizovaná data MR budou nahrána na centrální server na Imperial College. Konvenční snímky MR budou hlášeny lokálně v reálném čase, zatímco DTI a MRS budou analyzovány centrálně na Imperial College London po dokončení studie.

   Sledování neurovývoje a epilepsie

   1. Všechny děti přijaté na novorozenecké oddělení s poraněním mozku souvisejícím s porodem do 72 hodin po narození budou sledovány do 18 měsíců. To bude zahrnovat všechny děti s HIE, záchvaty, prokázanou novorozeneckou meningitidou s časným nástupem, symptomatickou hypoglykémií spojenou s poraněním mozku nebo jakýmkoli jiným poraněním souvisejícím s porodem na MRI skenu (např. intrakraniální krvácení, arteriální mrtvice) spojené se zvýšeným rizikem epilepsie. Během obou fází studie budou přísně dodržována stejná kritéria pro sledování, aby se předešlo zkreslení výběru při sledování.
   2. Výzkumné sestry poskytnou rodičům informace a školení (včetně video ukázky záchvatů) o rozpoznání záchvatů doma a poradí s následnými opatřeními, která je třeba podniknout. Pro hlášení případných záchvatů bude rodičům poskytnut nepřetržitý mobilní telefonický kontakt. Kromě toho budou výzkumné sestry po propuštění udržovat měsíční telefonický kontakt/zprávu WhatsApp s rodiči kvůli klinické aktualizaci. Pokud jsou přítomny záchvaty, budou shromažďovány informace o typu záchvatu, přesném věku při nástupu záchvatů, frekvenci a užívání léků. Výzkumné sestry budou také povzbuzovat rodiče, aby nahráli epizody záchvatů na video na mobilní telefony, kdykoli to bude možné.
   3. V každém ze tří náborových center v Chennai, Bangalore a Calicut bude zřízena specializovaná měsíční multidisciplinární výzkumná klinika. Klinika bude společně vedena neonatologem, dětským neurologem, logopedem a fyzioterapeutem a každému kojenci bude poskytnuta péče na základě podrobného neurologického vyšetření včetně Prechtla ve 3 měsících. V závislosti na těchto miminkách budou mít 3 až 7 dalších návštěv na klinice do 18 měsíců věku. Řeč, jazyk a fyzioterapeutické týmy na náborových pracovištích budou vyškoleny a pod dohledem studijního ergoterapeutického konzultanta.
   4. Jakýkoli záchvat u kojenců bude požádán, aby se zúčastnil příští měsíční multidisciplinární výzkumné kliniky za účelem dalšího hodnocení (další podrobnosti naleznete ve fázi hodnocení). Je velmi pravděpodobné a očekává se, že akutní řešení záchvatu by bylo v nejbližším zdravotnickém zařízení, ať už v soukromém nebo veřejném sektoru, spíše než v rekrutačním centru. Tyto údaje budou zachycovány výzkumnými sestrami. Klinická data budou vložena do databáze studie pomocí elektronického formuláře kazuistiky. Diagnóza epilepsie bude založena na standardních kritériích ILAE dvou nebo více nevyprovokovaných záchvatů s odstupem 24 hodin po novorozeneckém období [62]. Opakované video EEG může být provedeno kdykoli ve vybraných případech, pokud je to klinicky nutné nebo pokud existuje jakákoli diagnostická nejistota.
   5. Ve věku 18 měsíců budou mít všechny děti s poraněním mozku (s epilepsií nebo bez ní) podrobné neurologické vyšetření na dětskou mozkovou obrnu, posouzení sluchu a zraku a Bayley Scale of Infant vývojové vyšetření (verze III). Děti s epilepsií mohou mít opakované vyšetření magnetickou rezonancí pod mírnou orální sedací, úplným montážním spánkem a video EEG v bdělém stavu, pokud je to klinicky vhodné. Všechna neurovývojová hodnocení bude provádět neurovývojový pediatr s certifikací Bayley III nebo pracovní/fyzioterapeut.