VoiceS：经口 CO2 激光手术与喉癌单声带照射后的语音质量 (VoiceS)
VoiceS：单侧 0 期和 I 期声门喉癌经口 CO2 激光手术与单声带照射后的语音质量 - 一项随机 III 期试验
激光手术和放疗是单侧 0 期和 I 期原位癌 (Cais) 和声门喉鳞状细胞癌 (SCCGL) 的公认标准治疗方法。 根据荟萃分析，两种治疗方式后的功能和肿瘤学结果具有可比性 1-5。 然而，目前还没有比较这些治疗的适当进行的随机试验。 唯一以语音质量为终点的此类试验由于应计收益较低而不得不提前结束6。
传统的放疗涉及整个喉部的治疗。 最近，来自荷兰的一组研究人员介绍了一种新的放射治疗技术，其中治疗的目标体积由受累的声带组成，因此比传统的全喉照射所使用的目标体积小 8 到 10 倍。 治疗减少到 16 个部分，相当于 3 周和 7-12 天。 将单次声带照射 (SVCI) 的前瞻性队列 (n=30) 的结果与同一研究所先前接受全喉放疗 (n=131) 的历史前瞻性队列的结果进行比较。 中位随访时间为 30 个月。 从 SVCI 后第 6 周开始的所有时间点的语音障碍指数 (VHI) 均显着优于常规放疗的相同时间点。 此外，两年时报告了 SVCI (100%) 与常规放疗 (92%) 的可比局部控制，p=0.2412。
基于此信息，研究人员的主要目的是将 SVCI 与经口 CO2 激光显微脊髓切除术 (TLM) 进行比较，重点是患者报告的语音质量。
研究概览
详细说明
背景和理由
头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球第六大最常见的癌症类型。 在所有头颈癌中，大约 30% 起源于喉部。 在欧洲，每年有 52.000 名患者被诊断出患有喉癌。 大约 50-60% 的喉鳞状细胞癌起源于声门区，这些患者中超过 80% 出现在早期阶段。 喉部在发声、协调吞咽和呼吸方面具有重要作用。 因此，喉癌的治疗目标不仅是实现最大限度的疾病控制，更重要的是维持功能。 经口 CO2 激光显微脊髓切除术 (TLM) 和放疗是单侧 0-I 期原位癌和声门喉鳞状细胞癌的公认标准治疗方式（为方便起见，在本协议中均将其称为 SCCGL）。 根据各种临床研究和荟萃分析，两种治疗方式后的功能和肿瘤学结果（总体生存和局部控制）具有可比性。 然而，目前还没有比较这些治疗的适当进行的随机试验。 由于应计收益低，唯一以语音质量为终点的此类试验不得不提前结束。
不同国家和机构的治疗选择差异很大。 特别是在单侧 SCCGL 的情况下，应考虑其他因素，如语音质量、文化和社会经济因素以及患者的偏好。 声音嘶哑是 SCCGL 的主要和早期症状之一，而放疗和 TLM 都通过改变声带运动和解剖结构来影响语音质量。 另一个值得考虑的问题是治疗时间。 手术在一天内完成，然后住院几天。 相反，放疗是按日分次进行的。 虽然每次分次只需要几分钟，但患者必须在 4 到 7 周的时间内到放射肿瘤科就诊，具体取决于机构对剂量和分次的偏好。 两种策略的治疗后随访时间表相同。
两种治疗方式之间的差异已被广泛报道。 然而，由于没有有意义的差异或由于语音分析技术的异质性，一些研究显示没有显着差异，而与其他研究中的 TLM 相比，放疗后报告的语音质量更好。
传统的放疗涉及在 4 到 7 周的时间内对整个喉部进行治疗。 最近，来自荷兰的一组研究人员介绍了一种新的放射治疗技术，其中治疗的目标体积由受累的声带组成，因此比传统的全喉照射所使用的目标体积小 8 到 10 倍。 治疗减少到 16 个分次，每个分次的剂量更高，相当于 3 周零一天。 将单次声带照射 (SVCI) 的前瞻性队列 (n=30) 的结果与先前在同一研究所接受过全喉放疗的历史前瞻性队列 (n=131) 的结果进行了比较。 中位随访时间为 30 个月。 从 SVCI 后第 6 周开始的所有时间点的语音障碍指数 (VHI) 均显着优于常规放疗的相同时间点。 此外，两年时报告了 SVCI (100%) 与常规放疗 (92%) 的可比局部控制，p=0.2412。
总之，长期语音质量和肿瘤学结果（生存和局部肿瘤控制）与 TLM 和传统放疗相当。 此外，与传统放疗相比，新的 SVCI 技术提供了可能更优的长期语音质量和至少相同的肿瘤学结果。 在此背景下，研究人员的主要目标是将 SVCI 与 TLM 进行比较，重点是患者报告的语音质量。
研究性治疗和适应症
鉴于在器官保存环境中治疗早期 SCCGL 的指征，TLM 和 SVCI 将进行直接比较，因此被视为研究性治疗。
迄今为止的临床证据
在公认的国际癌症治疗指南中，TLM 和放疗被认为是成功治疗早期 SCCGL 的可比较方式。 根据各种临床研究和荟萃分析，两种治疗方式后的功能和肿瘤学结果（总体生存和局部控制）具有可比性。 然而，目前还没有比较这些治疗的适当进行的随机试验。 由于应计收益低，唯一以语音质量为终点的此类试验不得不提前结束。
两种治疗方式之间的差异已被广泛报道。 然而，由于没有有意义的差异或由于语音分析技术的异质性，一些研究显示没有显着差异，而与其他研究中的 TLM 相比，放疗后报告的语音质量更好。 尽管如此，大多数文献都是关于缺乏 I 级证据的回顾性病例系列报告。
选择研究人群的理由
根据资格标准，研究人群将包括诊断为单侧 0-I 期 SCCGL 的患者，这些患者被多学科肿瘤委员会认为符合放疗和手术的条件。 两种治疗方式都是公认的标准。
学习目标
总体目标 该研究的最终目标是比较单侧 0-I 期 SCCGL 的 SVCI 和 TLM 的治疗结果。
TLM 和 SVCI 后患者报告的主观语音质量的主要目标比较
次要目标
- 研究组之间声音的定性治疗后比较
- 研究组之间声音的定量治疗后比较
- 比较研究组之间的肿瘤学结果。
- 使用附录 A 中列出的毒性项目评估研究组的毒性/发病率。CTCAE v.5.0 将用于毒性分类。
安全目标 - 使用附录 A 中列出的毒性项目评估研究组的毒性/发病率。CTCAE v.5.0 将用于毒性分类。
研究成果
主要结果
- 在 6、12、18 和 24 个月时评估的 VHI 平均值
次要结果
- 在 6、12、18 和 24 个月时通过粗糙度 - 呼吸 - 声音嘶哑 (RBH) 评估对声音的感知印象
- 通过 Jitter and Shimmer (JS)、Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) 和 Singing Power Ratio (SPR) 的声音定量特征，将在 6、12、18 和 24 个月时进行评估
- 2 年和 5 年时疾病的局部区域控制
- 基于 CTCAE v.5.0 的 2 年和 5 年治疗毒性
其他感兴趣的结果 将描述患者、疾病和程序特征。
安全性结果 虽然次要终点内的安全性终点将仅在两个时间点（2 年和 5 年）公布，但在治疗期间和之后将以更频繁的时间表系统地评估毒性：在治疗期间，每 3 个月一次，直到24 个月，以及在第 24 个月和第 60 个月之间每 6 个月一次。 使用附录 A 中列出的毒性项目评估研究组的毒性/发病率。CTCAE v.5.0 将用于毒性分类。
学习规划
一般研究设计和设计理由 这是一项具有优效性设计的前瞻性随机多中心开放标签比较 III 期研究（有关统计考虑的详细信息，请参阅第 11 节）。 本研究的主要终点是随机分组后 6 至 24 个月内患者报告的主观语音质量。
样本量计算基于主要结果，即 6 至 24 个月的 VHI（平均）。 根据文献，研究人员认为 VHI 在 TLM 和传统全喉放疗之间具有可比性。 因此，工作假设是 TLM 和 SVCI 在 VHI 方面存在差异。 Al-Mamgani 等人。报告的 VHI 标准差范围为 2 到 10 分 12。 两组之间 8 分的差异被认为具有临床相关性，并假设保守标准偏差为 8 分。 基于双样本均值检验，需要 34 名患者（每组 17 名）来检测 VHI 在双侧 alpha 水平 0.05 和 80% 功效下的差异。
此样本量计算是保守的。 在分析中，将对四个时间点（6、12、18 和 24 个月）的平均差异进行建模，并针对基线 VHI 进行额外调整以产生更多功效。 在每个中心，患者将由当地的主要研究者纳入研究。 本地 PI 可以是头颈外科医生或放射肿瘤学家。 然而，在招募患者之前，必须至少由主治外科医生和放射肿瘤学家告知患者该研究。 强烈建议在应计之前在多学科肿瘤委员会环境中对患者进行评估和告知。
试验中的干预措施被视为非实验性标准治疗。 试验期间将使用的任何诊断工具或成像方式都不是实验性的。 不会对无效性或安全性进行中期分析。
最小化偏差的方法
随机化 概率最小化技术将用于使用 1:1 比率在两个治疗组之间进行随机治疗分配。 计算机根据肿瘤分期（0 期与 I 期）和基线时的 VHI（<34 与 ≥34）作为两个预定义的分层因素动态选择治疗。
分配将通过临床试验管理系统内的专用网站完成，该网站还包含电子病例报告表。 只有未参与试验的系统管理员才能在招聘期间访问算法和存储的列表。 研究人员只有在患者登记后才能收到分配。 基础随机化列表和最小化算法的细节不会被披露，但会安全地保存在 CTU Bern。 所有这些措施将有助于确保分配的隐蔽性。
盲法程序 由于手术和放疗之间存在明显差异，因此不可能在该研究环境中进行盲法设计。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Olgun Elicin, M.D.
- 电话号码：+41 31 632 26 32
- 邮箱：olgun.elicin@insel.ch
研究联系人备份
- 姓名：Timo Nannen
- 电话号码：+41 31 63 2 90 74
- 邮箱：timo.nannen@insel.ch
学习地点
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Maharashtra
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Mumbai、Maharashtra、印度、400012
- 招聘中
- Tata Memorial Hospital Mumbai
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接触：
- Deepa Nair, Prof. Dr.
- 邮箱：drdeepanair@hotmail.com
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Paris、法国、94805
- 招聘中
- Institut Gustave Roussy
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接触：
- Dana Hartl
- 邮箱：dana.HARTL@gustaveroussy.fr
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Canton of Bern
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Bern、Canton of Bern、瑞士、3010
- 招聘中
- Inselspital, Bern University Hospital
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接触：
- Timo Nannen
- 邮箱：timo.nannen@insel.ch
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首席研究员：
- Olgun Elicin, MD
-
接触：
- Olgun Elicin, MD
- 电话号码：+41 31 632 26 32
- 邮箱：olgun.elicin@insel.ch
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Canton of Zurich
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Zurich、Canton of Zurich、瑞士、8091
- 招聘中
- University Hospital Zurich
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接触：
- Simon Müller, Dr. med.
- 邮箱：Simon.Mueller@usz.ch
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接触：
- Simon Müller, Dr. med.
- 电话号码：+41442251536
- 邮箱：martina.brogliedaeppen@usz.ch
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- 注册时 ECOG 表现状态 0-1
- ≥18岁
- 通过 VHI、JS、RBH、GNE、SPR 对语音质量进行基线评估和记录
- 基于 UICC 分期系统（第 8 版）的组织病理学证实的、先前未治疗的单侧（cT1a 或单侧 cTis）0 期或 I 期声门型喉癌
- 注册前 28 天内主治医师（头颈外科医生和放射肿瘤学家）的病史和体格检查
- 必须预期患者能够承受这两种研究干预措施
- 患者必须接受全内镜检查并评估经口暴露切除的可行性。 没有可行暴露的患者不符合条件
- 肿瘤的定位应允许切除至少 2 毫米的宏观切缘，不延伸到对侧声带，不部分切除杓状软骨，不切除部分甲状软骨（根据欧洲分类的 I-IV 型脐带切除术）喉科学会）13
- 应计前 28 天内血红蛋白≥10 g/dL 或 6.2 mmol/L（注意：使用输血达到 Hgb ≥10 g/dL 是可以接受的）
- 有生育潜力且使用有效避孕措施且未怀孕且同意在参与试验期间和放疗后 30 天不怀孕（见第 8.6 节）的女性。 所有有生育能力的女性都需要在纳入试验前（28 天内）进行阴性妊娠试验。 男性同意在参与试验期间和放疗后 30 天不再生育孩子。
- 由患者和研究者签署的书面知情同意书。
排除标准
- 语音评估时感染会影响语音质量
- 肿瘤累及前连合
- 先前以治愈为目的的肿瘤手术（例外：可能包括导致不可接受的接近 R0 或 R1/R2 边缘的切除活组织检查）或喉放疗
- 同时发生的或既往的恶性肿瘤。 例外情况是经过充分治疗的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或子宫颈原位癌、低危前列腺癌或乳腺癌，随访至少 3 年无癌，或其他既往恶性肿瘤至少5年的无进展间隔
- 影响生存的并存疾病（预期生存期少于 6 个月）
- 注册时需要静脉注射抗生素的活动性细菌或真菌感染
- 任何持续超过 3 周的声音障碍史（与 SCCGL 无关）
- 注册前 28 天内患有需要住院治疗或无法接受研究治疗的疾病
- 存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验登记前应与患者讨论这些情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：A 组：经口 CO2 激光显微脊髓切除术 (TLM)
欧洲喉科学会定义的经口 CO2 激光显微脊髓切除术（Remacle M、Eckel HE、Antonelli A 等人。
内窥镜脐带切除术。
欧洲喉科学会工作委员会提出的分类建议。
Eur Arch 耳鼻喉科。
2000；257(4)：227-231。）
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TLM 必须使用耦合到手术显微镜的 CO2 激光在超脉冲模式下以 4-8W 进行。 根据欧洲喉科学会的分类，必须使用以下分类提及所进行的脐带切除术的类型。 选择的切除类型应能完全切除原发灶且切缘阴性。 手术通常会在随机分组后 3 周内进行，内窥镜检查后不超过 6 周。 脐带切除术的范围必须包括完整的前部、后部、下部和上外侧粘膜和深层软组织边缘。 |
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实验性的：B 组：单声带照射 (SVCI)
Kwa 等人定义的单声带辐射。和 Al-Mamgani 等人。 （Kwa SLS、Al-Mamgani A、Osman SOS、Gangsaas A、Levendag PC、Heijmen BJM。
T1a 喉癌患者高度聚焦单声带照射的分次间和分次内目标运动。
Int J Radiat Oncol Biol Phys。
2015;93(1):190-195。
Al-Mamgani A、Kwa SLS、Tans L 等人。
单声带照射：图像引导调强大分割放射治疗 T1a 声门癌：早期临床结果。
Int J Radiat Oncol Biol Phys。
2015;93(2):337-343。）
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将追求以下规划目标：PTV 的完全覆盖，至少 95% 的处方剂量和最大 (0.03 cc) PTV 剂量
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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语音障碍指数
大体时间：长达 2 年
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随机化后 24 个月内每位患者的平均 VHI 分数（范围：0-120）
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长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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粗糙度 - 呼吸声 - 声音嘶哑 (RBH)
大体时间：6、12、18 和 24 个月
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声音信号的感知印象仍然是语音诊断的金标准。
通过阅读语音平衡的英文文本“The Rainbow Passage”和德文、法文和意大利文的“Die Sonne und der Wind”（协议中提供了不同语言的版本），研究者根据粗糙度-呼吸声-声音嘶哑 (RBH) 参数，使用 0：正常，1：轻度，2：中度，3：重度的等级。
在这项研究中，评估将以盲法进行。
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6、12、18 和 24 个月
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抖动和闪烁 (JS)
大体时间：6、12、18 和 24 个月
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JS被视为语音质量的客观的、量化的特征。
它们描述了声音信号基音的变化。
抖动是保留元音中周期到周期频率的变化（以 Hz 或 .
%, norm = 0-3%), shimmer 是保持元音振幅的循环到循环变化（以 dB 为单位，或。
%，标准 = 0-20%)。
在这项研究中，评估将以盲法进行。
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6、12、18 和 24 个月
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声门噪声激励比 (GNE)
大体时间：6、12、18 和 24 个月
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GNE用于描述语音信号与噪声信号的关系（范数=1-0），也是语音质量的量化特征。
抖动、微光和 GNE 对应于粗糙度-呼吸声-声音嘶哑的感知特征。
为了进行 jitter、shimmer 和 GNE，测试对象以他们的平均说话音调保持元音 /a/ mezzoforte 至少 5 秒。
将使用开源免费软件 Praat（http://www.fon.hum.uva.nl/praat/，由 Paul Boersma 和 David Weenink - Phonetic Sciences, University of Amsterdam Spuistraat 210 1012VT Amsterdam 录制并随后评估人声样本， 荷兰）。
在这项研究中，评估将以盲法进行。
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6、12、18 和 24 个月
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歌唱功率比 (SPR)
大体时间：6、12、18 和 24 个月
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在声学术语中，语音的“美妙”声音的特征在于高于 2 kHz 的高度声能。
这可以借助 SPR 进行计算。
在快速傅里叶变换中，2 到 4 kHz 之间的最高峰和 0 到 2 kHz 之间的最高峰的振幅是使用声音样本确定的，一个从另一个中减去。
SPR 越低，声音越“洪亮”。
为此，测试对象以他们的平均说话音调保持元音 /a/ mezzoforte 至少 5 秒钟。
人声样本将被记录并随后使用 Praat 进行评估。
在这项研究中，评估将以盲法进行。
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6、12、18 和 24 个月
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疾病的局部区域控制
大体时间：2 和 5 年
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事件：随机化后的局部区域失败 将使用 Kaplan-Meier 曲线和针对随机化分层因素调整的 Cox 模型评估事件发生时间结果的局部区域控制。 |
2 和 5 年
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毒性/发病率
大体时间：2 和 5 年
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随机化后长达 5 年的治疗毒性（基于 CTCAE v.5.0） 将描述性地总结每组长达 5 年的治疗毒性，显示事件的总数以及发生事件的患者的数量和百分比。 |
2 和 5 年
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分别在 6、12、18 和 24 个月评估语音障碍指数
大体时间：6、12、18 和 24 个月
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分别在 6、12、18 和 24 个月评估语音障碍指数
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6、12、18 和 24 个月
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合作者和调查者
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：Olgun Elicin, M.D.、Inselspital, Bern University Hospital, 3010 Bern, Switzerland
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- KEK-BE 2019-01506
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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