VoiceS: Kvalita hlasu po transorální CO2 laserové operaci versus ozařování jediné hlasivky pro rakovinu hrtanu (VoiceS)

Pozadí a zdůvodnění

Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) je celosvětově 6. nejčastějším typem rakoviny. Ze všech nádorů hlavy a krku pochází přibližně 30 % z hrtanu. V Evropě je ročně diagnostikováno 52 000 pacientů s rakovinou hrtanu. Přibližně 50–60 % laryngeálních spinocelulárních karcinomů pochází z glotické oblasti a více než 80 % těchto pacientů se vyskytuje v časném stadiu. Hrtan hraje důležitou roli při produkci hlasu, koordinaci deglutací a dýchání. Cílem léčby karcinomu hrtanu je proto nejen dosažení maximální kontroly onemocnění, ale také udržení funkce. Transorální CO2-laserová mikrochirurgická kordektomie (TLM) a radioterapie jsou dobře zavedené standardní léčebné modality pro unilaterální karcinom stadia 0-I in situ a spinocelulární karcinom glotického hrtanu (pro usnadnění budou oba v tomto protokolu uváděny jako SCCGL). Na základě různých klinických studií a metaanalýz jsou funkční a onkologické výsledky (celkové přežití a lokální kontrola) po obou léčebných modalitách srovnatelné. Neexistují však žádné řádně provedené randomizované studie srovnávající tyto léčby. Jediný takový pokus s koncovým bodem kvality hlasu musel být předčasně uzavřen kvůli nízkému akruálu.

Možnosti léčby se v různých zemích a mezi institucemi výrazně liší. Zejména v případě jednostranné SCCGL by měly být zváženy další faktory, jako je kvalita hlasu, kulturní a socioekonomické faktory a preference pacientů. Chrapot je jedním z hlavních a časných příznaků SCCGL, zatímco radioterapie i TLM ovlivňují kvalitu hlasu změnou pohybu a anatomie hlasivek. Dalším problémem, který stojí za zvážení, je doba léčby. Operace se provádí během jednoho dne, po kterém následuje několik dní hospitalizace. Naproti tomu radioterapie se aplikuje v denních frakcích. Přestože každá frakce trvá jen několik minut, pacienti musí docházet na oddělení radiační onkologie v průběhu 4 až 7 týdnů v závislosti na ústavní preferenci dávky a frakcionace. Schémata sledování po léčbě jsou identická pro obě strategie.

Rozdíly mezi oběma léčebnými modalitami byly široce popsány. Nicméně, buď kvůli žádnému významnému rozdílu nebo kvůli heterogenitě v technikách analýzy hlasu, několik studií neodhalilo žádné významné rozdíly, zatímco po radioterapii byla ve srovnání s TLM v jiných studiích hlášena lepší kvalita hlasu.

Tradiční radioterapie zahrnuje ošetření celého hrtanu po dobu 4 až 7 týdnů. Nedávno byla týmem výzkumníků z Nizozemí představena nová radioterapeutická technika, kde léčený cílový objem tvoří zapojená hlasivka a je tedy 8 až 10krát menší než cílové objemy používané pro tradiční ozařování celého hrtanu. Léčba je redukována na 16 frakcí s vyšší dávkou na frakci, což odpovídá 3 týdnům a jednomu dni. Výsledky prospektivní kohorty (n=30) s ozářením jediné hlasivky (SVCI) byly porovnány s výsledky historické prospektivní kohorty (n=131) dříve léčené radioterapií celého hrtanu ve stejném ústavu. Medián sledování byl 30 měsíců. Index hlasového handicapu (VHI) ve všech časových bodech počínaje 6. týdnem po SVCI byl významně lepší než ve stejných časových bodech u konvenční radioterapie. Navíc byla po dvou letech hlášena srovnatelná lokální kontrola s SVCI (100 %) vs. konvenční radioterapie (92 %), p=0,2412.

Závěrem lze konstatovat, že dlouhodobá kvalita hlasu a onkologický výsledek (přežití a lokální kontrola nádoru) jsou srovnatelné s TLM i tradiční radioterapií. Kromě toho nová technika SVCI nabízí možná vynikající dlouhodobou kvalitu hlasu s přinejmenším stejným onkologickým výsledkem ve srovnání s tradiční radioterapií. Na tomto pozadí je hlavním cílem výzkumníků porovnat SVCI s TLM s hlavním zaměřením na kvalitu hlasu hlášenou pacientem.

Vyšetřovací léčba a indikace

S indikací k léčbě raného stadia SCCGL v prostředí uchování orgánů budou TLM i SVCI porovnávány mezi sebou, a proto jsou považovány za výzkumné léčby.

Dosavadní klinické důkazy

V dobře uznávaných mezinárodních směrnicích pro léčbu rakoviny jsou TLM a radioterapie považovány za srovnatelné modality pro úspěšnou léčbu časného stadia SCCGL. Na základě různých klinických studií a metaanalýz jsou funkční a onkologické výsledky (celkové přežití a lokální kontrola) po obou léčebných modalitách srovnatelné. Neexistují však žádné řádně provedené randomizované studie srovnávající tyto léčby. Jediný takový pokus s koncovým bodem kvality hlasu musel být předčasně uzavřen kvůli nízkému akruálu.

Rozdíly mezi oběma léčebnými modalitami byly široce popsány. Nicméně, buď kvůli žádnému významnému rozdílu nebo kvůli heterogenitě v technikách analýzy hlasu, několik studií neodhalilo žádné významné rozdíly, zatímco po radioterapii byla ve srovnání s TLM v jiných studiích hlášena lepší kvalita hlasu. Nicméně většina literatury sestává ze zpráv o retrospektivních sériích případů s nedostatkem důkazů úrovně I.

Zdůvodnění výběru studované populace

V souladu s kritérii vhodnosti bude studovaná populace zahrnovat pacienty s diagnózou jednostranně situovaného stadia 0-I SCCGL, kteří jsou považováni za způsobilé pro radioterapii i operaci multidisciplinárním komisí pro nádory. Obě léčebné modality jsou dobře zavedené standardy.

Cíle studia

Celkový cíl Konečným cílem studie je porovnat výsledky léčby SVCI a TLM pro unilaterální stadium 0-I SCCGL.

Primární cíl Porovnání pacientem hlášené subjektivní kvality hlasu po TLM a SVCI

Sekundární cíle

• Kvalitativní postterapeutické srovnání hlasu mezi studijními rameny
• Kvantitativní postterapeutické srovnání hlasu mezi studijními rameny
• Porovnání onkologického výsledku mezi rameny studie.
• Posouzení toxicity/morbidity mezi rameny studie s uvedenými položkami toxicity uvedenými v příloze A. Pro klasifikaci toxicit bude použito CTCAE v.5.0.

Bezpečnostní cíle – Hodnocení toxicity/nemocnosti mezi rameny studie s uvedenými položkami toxicity uvedenými v příloze A. Pro klasifikaci toxicit se použije CTCAE v.5.0.

Výsledky studie

Primární výsledek

- Průměr VHI hodnocený v 6, 12, 18 a 24 měsících

Sekundární výsledky

• Percepční dojem z hlasu prostřednictvím hodnocení hrubosti – dechu – chrapotu (RBH) v 6., 12., 18. a 24. měsíci
• Kvantitativní charakteristiky hlasu pomocí Jitter a Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) a Singing Power Ratio (SPR), které budou hodnoceny v 6, 12, 18 a 24 měsících
• Lokální kontrola onemocnění ve 2 a 5 letech
• Toxicita léčby po 2 a 5 letech na základě CTCAE v.5.0

Další výstupy zájmu Bude popsán pacient, onemocnění a procedurální charakteristiky.

Bezpečnostní výsledky Ačkoli budou bezpečnostní koncové body v rámci sekundárních koncových bodů publikovány pouze ve dvou časových bodech (2 a 5 let), toxicita bude systematicky hodnocena během léčby a po ní v častějším schématu: během léčby každé 3 měsíce až do 24 měsíců a každých 6 měsíců mezi 24. a 60. měsícem. Posouzení toxicity/morbidity mezi rameny studie s uvedenými položkami toxicity uvedenými v příloze A. Pro klasifikaci toxicit bude použito CTCAE v.5.0.

Studovat design

Obecný design studie a zdůvodnění designu Toto je prospektivní randomizovaná multicentrická otevřená srovnávací studie fáze III s nadřazeným designem (podrobnosti o statistických úvahách viz část 11). Primárním cílovým parametrem této studie je subjektivní kvalita hlasu uváděná pacientem mezi 6 až 24 měsíci po randomizaci.

Výpočet velikosti vzorku je založen na primárním výsledku, VHI za 6 až 24 měsíců (průměr). Na základě literatury vědci považují VHI za srovnatelnou mezi TLM a tradiční radioterapií celého hrtanu. Proto je pracovní hypotézou, že existuje rozdíl mezi TLM a SVCI, pokud jde o VHI. Al-Mamgani a kol. uváděli standardní odchylky pro VHI v rozmezí 2 až 10 bodů12. Rozdíl 8 bodů mezi těmito dvěma skupinami je považován za klinicky relevantní a předpokládá se konzervativní směrodatná odchylka 8 bodů. Na základě dvouvzorkového testu střední hodnoty je zapotřebí 34 pacientů (17 na skupinu) k detekci rozdílu ve VHI na oboustranné hladině alfa 0,05 s mocninou 80 %.

Tento výpočet velikosti vzorku je konzervativní. V analýze bude modelován průměrný rozdíl ve čtyřech časových bodech (6, 12, 18 a 24 měsíců) a dodatečně upraven pro základní VHI, aby se získal větší výkon. V každém centru budou pacienti zařazováni do studie místním hlavním zkoušejícím. Místním PI může být chirurg hlavy a krku nebo radiační onkolog. Před přírůstkem pacienta však musí být pacient o studii informován alespoň ošetřujícím chirurgem a radiačním onkologem. Důrazně se doporučuje, aby byl pacient před akruálním vyšetřením vyšetřen a informován v rámci multidisciplinárního nádorového výboru.

Intervence ve studii jsou považovány za neexperimentální standardní léčbu. Žádný diagnostický nástroj nebo zobrazovací modalita, které budou použity během studie, nejsou experimentální. Nebude provedena žádná prozatímní analýza marnosti nebo bezpečnosti.

Metody minimalizace zkreslení

Randomizace Pro náhodné rozdělení léčby mezi dvě léčebná ramena bude použita technika pravděpodobnostní minimalizace s použitím poměru 1:1. Počítač volí léčbu dynamicky na základě stadia nádoru (Stadium 0 vs. I) a VHI na začátku (<34 vs. ≥34) jako dva předem definované stratifikační faktory.

Přidělování bude provedeno prostřednictvím vyhrazené webové stránky v rámci systému řízení klinického hodnocení, která rovněž obsahuje elektronické formuláře kazuistik. Během náborového období budou mít přístup k algoritmu a uloženým seznamům pouze správci systému, kteří se jinak neúčastní zkušební verze. Vyšetřovatelé obdrží přidělení až po registraci pacienta. Základní randomizační seznamy a podrobnosti o minimalizačním algoritmu nebudou zveřejněny, ale budou bezpečně uloženy na CTU Bern. Všechna tato opatření pomohou zajistit utajení alokace.

Zaslepené postupy Kvůli zjevným rozdílům mezi chirurgickým zákrokem a radioterapií není možné v tomto nastavení studie mít zaslepený design.