Voci: qualità della voce dopo chirurgia laser CO2 transorale rispetto all'irradiazione delle singole corde vocali per il cancro alla laringe (VoiceS)

Contesto e motivazione

Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è il sesto tipo di cancro più comune al mondo. Di tutti i tumori della testa e del collo, circa il 30% origina dalla laringe. In Europa, ogni anno a 52.000 pazienti viene diagnosticato un cancro della laringe. Circa il 50-60% dei carcinomi a cellule squamose della laringe originano dalla regione glottica e oltre l'80% di questi pazienti si presenta in uno stadio precoce. La laringe ha ruoli importanti nella produzione della voce, nel coordinamento della deglutizione e nella respirazione. Pertanto, l'obiettivo del trattamento del cancro della laringe non è solo il raggiungimento del massimo controllo della malattia, ma anche il mantenimento della funzione. La cordectomia microchirurgica laser CO2 transorale (TLM) e la radioterapia sono modalità di trattamento standard consolidate per il carcinoma unilaterale in stadio 0-I in situ e il carcinoma a cellule squamose della laringe glottica (per comodità, entrambi saranno menzionati come SCCGL in questo protocollo). Sulla base di vari studi clinici e meta-analisi, i risultati funzionali e oncologici (sopravvivenza globale e controllo locale) dopo entrambe le modalità di trattamento sono comparabili. Tuttavia, non esistono studi randomizzati correttamente condotti che confrontino questi trattamenti. L'unico studio di questo tipo con l'endpoint della qualità della voce ha dovuto essere chiuso prematuramente a causa del basso accantonamento.

L'opzione di trattamento varia notevolmente nei diversi paesi e tra le istituzioni. Soprattutto nel caso di SCCGL unilaterale, dovrebbero essere considerati altri fattori come la qualità della voce, i fattori culturali e socioeconomici e la preferenza dei pazienti. La raucedine è uno dei segni principali e precoci di SCCGL, mentre sia la radioterapia che il TLM influenzano la qualità della voce alterando il movimento e l'anatomia delle corde vocali. Un altro problema da considerare è il tempo di trattamento. L'intervento viene eseguito in un giorno seguito da alcuni giorni di degenza ospedaliera. Al contrario, la radioterapia viene applicata in frazioni giornaliere. Sebbene ogni frazione richieda solo pochi minuti, i pazienti devono visitare il reparto di radioterapia oncologica per un periodo da 4 a 7 settimane, a seconda della preferenza istituzionale della dose e del frazionamento. I programmi di follow-up post-trattamento sono identici per entrambe le strategie.

Le differenze tra le due modalità di trattamento sono state ampiamente riportate. Tuttavia, a causa dell'assenza di differenze significative o dell'eterogeneità delle tecniche di analisi della voce, diversi studi non hanno rivelato differenze significative mentre è stata riportata una migliore qualità della voce dopo la radioterapia rispetto al TLM in altri studi.

La radioterapia tradizionale prevede il trattamento dell'intera laringe per un periodo da 4 a 7 settimane. Recentemente, una nuova tecnica di radioterapia è stata introdotta da un team di ricercatori olandesi, in cui il volume target trattato è costituito da corde vocali coinvolte e quindi da 8 a 10 volte più piccolo dei volumi target utilizzati per l'irradiazione tradizionale dell'intera laringe. Il trattamento è ridotto a 16 frazioni con dose per frazione maggiore che corrisponde a 3 settimane e un giorno. I risultati di una coorte prospettica (n=30) con irradiazione delle corde vocali singole (SVCI) sono stati confrontati con i risultati di una coorte prospettica storica (n=131) precedentemente trattata con radioterapia dell'intera laringe nello stesso istituto. Il follow-up mediano è stato di 30 mesi. L'indice di handicap vocale (VHI) in tutti i punti temporali a partire dalla sesta settimana dopo SVCI era significativamente superiore agli stessi punti temporali con la radioterapia convenzionale. Inoltre, a due anni è stato riportato un controllo locale comparabile con SVCI (100%) rispetto alla radioterapia convenzionale (92%), p=0,2412.

In conclusione, la qualità della voce a lungo termine e l'esito oncologico (sopravvivenza e controllo locale del tumore) sono paragonabili sia con il TLM che con la radioterapia tradizionale. Inoltre, la nuova tecnica SVCI offre una qualità della voce a lungo termine possibilmente superiore con un esito oncologico almeno uguale rispetto alla radioterapia tradizionale. Con questo background, l'obiettivo principale dei ricercatori è confrontare SVCI con TLM con l'obiettivo principale della qualità della voce riferita dal paziente.

Trattamenti e indicazioni sperimentali

Con l'indicazione di trattare la SCCGL in fase iniziale in un contesto di conservazione degli organi, sia TLM che SVCI verranno confrontati testa a testa e quindi considerati trattamenti sperimentali.

Evidenze cliniche fino ad oggi

Nelle linee guida internazionali ben riconosciute per il trattamento del cancro, TLM e radioterapia sono considerate modalità comparabili per il successo del trattamento del SCCGL in fase iniziale. Sulla base di vari studi clinici e meta-analisi, i risultati funzionali e oncologici (sopravvivenza globale e controllo locale) dopo entrambe le modalità di trattamento sono comparabili. Tuttavia, non esistono studi randomizzati correttamente condotti che confrontino questi trattamenti. L'unico studio di questo tipo con l'endpoint della qualità della voce ha dovuto essere chiuso prematuramente a causa del basso accantonamento.

Le differenze tra le due modalità di trattamento sono state ampiamente riportate. Tuttavia, a causa dell'assenza di differenze significative o dell'eterogeneità delle tecniche di analisi della voce, diversi studi non hanno rivelato differenze significative mentre è stata riportata una migliore qualità della voce dopo la radioterapia rispetto al TLM in altri studi. Tuttavia, la maggior parte della letteratura è costituita da resoconti su serie di casi retrospettivi con la mancanza di prove di livello I.

Giustificazione della scelta della popolazione di studio

In linea con i criteri di ammissibilità, la popolazione in studio includerà pazienti con diagnosi di SCCGL in stadio 0-I localizzato unilateralmente che sono considerati idonei sia per la radioterapia che per la chirurgia da un comitato multidisciplinare per i tumori. Entrambe le modalità di trattamento sono standard ben consolidati.

Obiettivi di studio

Obiettivo generale L'obiettivo finale dello studio è confrontare l'esito del trattamento di SVCI e TLM per SCCGL stadio 0-I unilaterale.

Obiettivo primario Confronto della qualità della voce soggettiva riferita dal paziente dopo TLM e SVCI

Obiettivi secondari

• Confronto qualitativo post-terapeutico della voce tra i bracci dello studio
• Confronto quantitativo post-terapeutico della voce tra i bracci dello studio
• Confronto dell'esito oncologico tra i bracci dello studio.
• Valutazione della tossicità/morbidità tra i bracci dello studio con gli elementi di tossicità elencati forniti nell'Appendice A. CTCAE v.5.0 sarà utilizzato per la classificazione delle tossicità.

Obiettivi di sicurezza - Valutazione della tossicità/morbilità tra i bracci dello studio con gli elementi di tossicità elencati forniti nell'Appendice A. CTCAE v.5.0 sarà utilizzato per la classificazione delle tossicità.

Risultati dello studio

Il risultato principale

- Media del VHI valutato a 6, 12, 18 e 24 mesi

Risultati secondari

• Impressione percettiva della voce tramite valutazione Rugosità - Respiro - Raucedine (RBH) a 6, 12, 18 e 24 mesi
• Caratteristiche quantitative della voce mediante Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) e Singing Power Ratio (SPR), che saranno valutate a 6, 12, 18 e 24 mesi
• Controllo loco-regionale della malattia a 2 e 5 anni
• Tossicità del trattamento a 2 e 5 anni in base a CTCAE v.5.0

Altri risultati di interesse Verranno descritte le caratteristiche del paziente, della malattia e della procedura.

Risultati di sicurezza Sebbene gli endpoint di sicurezza all'interno degli endpoint secondari saranno pubblicati solo in due momenti (2 e 5 anni), la tossicità sarà sistematicamente valutata durante e dopo il trattamento con un programma più frequente: durante il trattamento, ogni 3 mesi fino 24 mesi e ogni 6 mesi dal 24° al 60° mese. Valutazione della tossicità/morbidità tra i bracci dello studio con gli elementi di tossicità elencati forniti nell'Appendice A. CTCAE v.5.0 sarà utilizzato per la classificazione delle tossicità.

Progettazione dello studio

Disegno generale dello studio e giustificazione del disegno Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, in aperto, comparativo, di fase III, con un disegno di superiorità (vedere Sezione 11 per i dettagli delle considerazioni statistiche). L'endpoint primario di questo studio è la qualità della voce soggettiva riferita dal paziente tra 6 e 24 mesi dopo la randomizzazione.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'outcome primario, il VHI da 6 a 24 mesi (in media). Sulla base della letteratura, i ricercatori considerano il VHI paragonabile tra TLM e radioterapia tradizionale dell'intera laringe. Pertanto, l'ipotesi di lavoro è che ci sia una differenza tra TLM e SVCI per quanto riguarda VHI. Al-Mamgani et al. deviazioni standard riportate per VHI comprese tra 2 e 10 punti12. Una differenza di 8 punti tra i due gruppi è considerata clinicamente rilevante e si assume una deviazione standard conservativa di 8 punti. Sulla base di un test della media a due campioni, sono necessari 34 pazienti (17 per gruppo) per rilevare una differenza nel VHI a un livello alfa a due code di 0,05 con una potenza dell'80%.

Questo calcolo della dimensione del campione è conservativo. Nell'analisi, la differenza media su quattro punti temporali (6, 12, 18 e 24 mesi) sarà modellata e ulteriormente regolata per il VHI di base per produrre più potenza. In ogni centro, i pazienti saranno arruolati nello studio dal ricercatore principale locale. Il PI locale può essere un chirurgo della testa e del collo o un radioterapista. Tuttavia, prima dell'arruolamento del paziente, il paziente deve essere informato dello studio almeno dal chirurgo curante e dal radioterapista. Si raccomanda vivamente che il paziente sia valutato e informato in un contesto multidisciplinare del comitato dei tumori prima dell'arruolamento.

Gli interventi nella sperimentazione sono considerati trattamenti standard non sperimentali. Nessuno strumento diagnostico o modalità di imaging che verrà utilizzata durante la sperimentazione è sperimentale. Non verrà eseguita alcuna analisi intermedia per futilità o sicurezza.

Metodi per minimizzare i bias

Randomizzazione Verrà utilizzata una tecnica di minimizzazione probabilistica per l'assegnazione casuale del trattamento tra i due bracci di trattamento utilizzando un rapporto 1:1. Il computer sceglie un trattamento in modo dinamico, in base allo stadio del tumore (stadio 0 rispetto a I) e VHI al basale (<34 rispetto a ≥34) come due fattori di stratificazione predefiniti.

L'assegnazione avverrà tramite un sito web dedicato all'interno del sistema di gestione della sperimentazione clinica contenente anche i moduli elettronici di segnalazione dei casi. Solo gli amministratori di sistema che altrimenti non sono coinvolti nella sperimentazione avranno accesso all'algoritmo e agli elenchi memorizzati durante il periodo di reclutamento. Gli investigatori ricevono l'allocazione solo dopo la registrazione di un paziente. Gli elenchi di randomizzazione sottostanti ei dettagli dell'algoritmo di minimizzazione non saranno divulgati ma conservati in modo sicuro presso il CTU Bern. Tutte queste misure contribuiranno a garantire l'occultamento dell'assegnazione.

Procedure in cieco A causa delle ovvie differenze tra chirurgia e radioterapia, non è possibile avere un disegno in cieco in questo contesto di studio.