Stemmer: Stemmekvalitet efter transoral CO2-laserkirurgi versus enkelt stemmebåndsbestråling for strubehovedet (VoiceS)

Baggrund og begrundelse

Planocellulært karcinom i hoved og nakke (HNSCC) er den 6. mest almindelige form for kræft på verdensplan. Af alle hoved- og halskræftformer stammer cirka 30 % fra strubehovedet. I Europa bliver 52.000 patienter årligt diagnosticeret med kræft i strubehovedet. Omkring 50-60% af larynx pladecellecarcinomer opstår fra den glottiske region, og over 80% af disse patienter er til stede i et tidligt stadie. Larynx har vigtige roller i produktionen af ​​stemme, koordinering af delutition og respiration. Derfor er behandlingsmålet for larynxcancer ikke kun opnåelse af maksimal sygdomskontrol, men også opretholdelse af funktion. Transoral CO2-Laser Microsurgical Cordectomy (TLM) og strålebehandling er veletablerede standardbehandlingsmodaliteter for unilateralt stadium 0-I carcinom in situ og pladecellecarcinom i glottisk strubehoved (for nemheds skyld vil begge blive nævnt som SCCGL i hele denne protokol). Baseret på forskellige kliniske undersøgelser og metaanalyser er funktionelle og onkologiske resultater (samlet overlevelse og lokal kontrol) efter begge behandlingsmodaliteter sammenlignelige. Der eksisterer dog ingen korrekt udførte randomiserede forsøg, der sammenligner disse behandlinger. Det eneste sådanne forsøg med endepunktet stemmekvalitet måtte lukkes for tidligt på grund af lav optjening.

Behandlingsmuligheden varierer bemærkelsesværdigt i forskellige lande og mellem institutioner. Især i tilfælde af ensidig SCCGL bør andre faktorer såsom stemmekvalitet, kulturelle og socioøkonomiske faktorer og patienters præference tages i betragtning. Hæshed er et af de vigtigste og tidlige tegn på SCCGL, hvorimod både strålebehandling og TLM påvirker stemmekvaliteten ved at ændre stemmebåndets bevægelse og anatomi. Et andet spørgsmål, der er værd at overveje, er behandlingstiden. Operationen udføres på én dag efterfulgt af et par dages hospitalsophold. I modsætning hertil anvendes strålebehandling i daglige fraktioner. Selvom hver fraktion kun tager få minutter, skal patienterne besøge den stråleonkologiske afdeling over et forløb på 4 til 7 uger, afhængigt af institutionens præference for dosis og fraktionering. Opfølgningsskemaerne efter behandlingen er identiske for begge strategier.

Forskellene mellem de to behandlingsformer er blevet omfattende rapporteret. Men enten på grund af ingen meningsfuld forskel eller på grund af heterogeniteten i stemmeanalyseteknikkerne afslørede adskillige undersøgelser ingen signifikante forskelle, mens bedre stemmekvalitet blev rapporteret efter strålebehandling sammenlignet med TLM i andre undersøgelser.

Den traditionelle strålebehandling involverer behandling af hele strubehovedet over en periode på 4 til 7 uger. For nylig blev en ny strålebehandlingsteknik introduceret af et team af forskere fra Holland, hvor det behandlede målvolumen består af involveret stemmebånd og derfor 8 til 10 gange mindre end de målvolumener, der bruges til traditionel bestråling af hele strubehovedet. Behandlingen reduceres til 16 fraktioner med højere dosis per fraktion, hvilket svarer til 3 uger og en dag. Resultaterne af en prospektiv kohorte (n=30) med enkelt stemmebåndsbestråling (SVCI) blev sammenlignet med resultaterne af en historisk prospektiv kohorte (n=131) tidligere behandlet med strålebehandling af hele strubehovedet på samme institut. Den gennemsnitlige opfølgning var 30 måneder. Stemmehandicapindekset (VHI) på alle tidspunkter begyndende fra den 6. uge efter SVCI var signifikant bedre end de samme tidspunkter med konventionel strålebehandling. Desuden blev en sammenlignelig lokal kontrol med SVCI (100 %) i forhold til konventionel strålebehandling (92 %) rapporteret efter to år, p=0,2412.

Som konklusion kan den langsigtede stemmekvalitet og onkologiske udfald (overlevelse og lokal tumorkontrol) sammenlignes med både TLM og traditionel strålebehandling. Ydermere tilbyder den nye SVCI-teknik en muligvis overlegen langsigtet stemmekvalitet med et mindst lige så onkologisk resultat sammenlignet med traditionel strålebehandling. Med denne baggrund er efterforskernes hovedformål at sammenligne SVCI med TLM med hovedfokus på patientrapporteret stemmekvalitet.

Undersøgelsesbehandlinger og indikationer

Med indikationen til at behandle SCCGL på et tidligt stadium i en organkonserveringsindstilling vil både TLM og SVCI blive sammenlignet head-to-head og betragtes derfor som undersøgelsesbehandlinger.

Klinisk evidens til dato

I velanerkendte internationale retningslinjer for cancerbehandling betragtes TLM og strålebehandling som sammenlignelige modaliteter til vellykket behandling af SCCGL i tidligt stadie. Baseret på forskellige kliniske undersøgelser og metaanalyser er funktionelle og onkologiske resultater (samlet overlevelse og lokal kontrol) efter begge behandlingsmodaliteter sammenlignelige. Der eksisterer dog ingen korrekt udførte randomiserede forsøg, der sammenligner disse behandlinger. Det eneste sådanne forsøg med endepunktet stemmekvalitet måtte lukkes for tidligt på grund af lav optjening.

Forskellene mellem de to behandlingsformer er blevet omfattende rapporteret. Men enten på grund af ingen meningsfuld forskel eller på grund af heterogeniteten i stemmeanalyseteknikkerne afslørede adskillige undersøgelser ingen signifikante forskelle, mens bedre stemmekvalitet blev rapporteret efter strålebehandling sammenlignet med TLM i andre undersøgelser. Ikke desto mindre består det meste af litteraturen af ​​rapporter om retrospektive sagsserier med mangel på niveau I-evidens.

Begrundelse for valg af studiepopulation

I overensstemmelse med berettigelseskriterierne vil undersøgelsespopulationen omfatte patienter diagnosticeret med unilateralt beliggende stadium 0-I SCCGL, som anses for at være kvalificerede både til strålebehandling og kirurgi af et multidisciplinært tumornævn. Begge behandlingsformer er veletablerede standarder.

Studiemål

Overordnet mål Det endelige mål med undersøgelsen er at sammenligne behandlingsresultatet af SVCI og TLM for unilateral fase 0-I SCCGL.

Primært mål Sammenligning af patientrapporteret subjektiv stemmekvalitet efter TLM og SVCI

Sekundære mål

• Kvalitativ post-terapeutisk sammenligning af stemmen mellem undersøgelsesarme
• Kvantitativ post-terapeutisk sammenligning af stemmen mellem undersøgelsesarme
• Sammenligning af det onkologiske resultat mellem undersøgelsesarme.
• Vurdering af toksicitet/morbiditet blandt undersøgelsesarme med de anførte toksicitetspunkter i tillæg A. CTCAE v.5.0 vil blive brugt til klassificering af toksicitet.

Sikkerhedsmål - Vurdering af toksicitet/morbiditet blandt undersøgelsesarme med de anførte toksicitetspunkter i tillæg A. CTCAE v.5.0 vil blive brugt til klassificering af toksicitet.

Studieresultater

Primært resultat

- Gennemsnit af VHI vurderet efter 6, 12, 18 og 24 måneder

Sekundære resultater

• Perceptuel indtryk af stemmen via ruhed - åndedræt - hæshed (RBH) vurdering ved 6, 12, 18 og 24 måneder
• Kvantitative karakteristika ved stemme ved hjælp af jitter og shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) og Singing Power Ratio (SPR), som vil blive vurderet til 6, 12, 18 og 24 måneder
• Loko-regional kontrol af sygdommen ved 2 og 5 år
• Behandlingstoksicitet efter 2 og 5 år baseret på CTCAE v.5.0

Andre resultater af interesse Patienten, sygdommen og proceduremæssige karakteristika vil blive beskrevet.

Sikkerhedsresultater Selvom sikkerhedsendepunkterne inden for de sekundære endepunkter kun vil blive offentliggjort på to tidspunkter (2 og 5 år), vil toksiciteten systematisk blive vurderet under og efter behandlingen i et hyppigere skema: under behandlingen, hver 3. måned indtil 24 måneder, og hver 6. måned mellem den 24. og 60. måned. Vurdering af toksicitet/morbiditet blandt undersøgelsesarme med de anførte toksicitetspunkter i tillæg A. CTCAE v.5.0 vil blive brugt til klassificering af toksicitet.

Studere design

Generelt studiedesign og begrundelse for design Dette er en prospektiv randomiseret multicenter åben-label sammenlignende fase III undersøgelse med et overlegenhedsdesign (se afsnit 11 for detaljer om statistiske overvejelser). Det primære endepunkt for denne undersøgelse er patientrapporteret subjektiv stemmekvalitet mellem 6 og 24 måneder efter randomisering.

Prøvestørrelsesberegningen er baseret på det primære resultat, VHI ved 6 til 24 måneder (gennemsnit). Baseret på litteraturen anser efterforskerne VHI for at være sammenlignelig mellem TLM og traditionel strålebehandling af hele larynx. Derfor er arbejdshypotesen, at der er forskel på TLM og SVCI med hensyn til VHI. Al-Mamgani et al. rapporterede standardafvigelser for VHI fra 2 til 10 scorepoint12. En forskel på 8 point mellem de to grupper anses for at være klinisk relevant, og der antages en konservativ standardafvigelse på 8 point. Baseret på en middeltest med to prøver er 34 patienter (17 pr. gruppe) nødvendige for at påvise en forskel i VHI ved et tosidet alfa-niveau på 0,05 med en styrke på 80 %.

Denne prøvestørrelsesberegning er konservativ. I analysen vil den gennemsnitlige forskel over fire tidspunkter (6, 12, 18 og 24 måneder) blive modelleret og yderligere justeret for baseline VHI for at give mere effekt. I hvert center vil patienter blive tilmeldt undersøgelsen af ​​den lokale hovedinvestigator. Den lokale PI kan være en hoved- og halskirurg eller stråleonkolog. Inden patienttildelingen skal patienten dog informeres om undersøgelsen i det mindste af den behandlende kirurg og stråleonkologen. Det anbefales stærkt, at patienten evalueres og informeres i et multidisciplinært tumortavlemiljø inden optjeningen.

Interventioner i forsøget betragtes som ikke-eksperimentelle standardbehandlinger. Intet diagnostisk værktøj eller billeddannelsesmodalitet, der vil blive brugt under forsøget, er eksperimentelt. Der vil ikke blive udført nogen foreløbig analyse for nytteløshed eller sikkerhed.

Metoder til at minimere bias

Randomisering En probabilistisk minimeringsteknik vil blive brugt til tilfældig behandlingsallokering mellem de to behandlingsarme ved brug af et 1:1-forhold. Computeren vælger en behandling dynamisk, baseret på tumorstadiet (stadium 0 vs. I), og VHI ved baseline (<34 vs. ≥34) som to foruddefinerede stratifikationsfaktorer.

Tildeling vil ske via en dedikeret hjemmeside inden for det kliniske forsøgsstyringssystem, der også indeholder de elektroniske case-rapportformularer. Kun systemadministratorer, som ellers ikke er involveret i forsøget, vil have adgang til algoritmen og lagrede lister i rekrutteringsperioden. Efterforskere modtager først tildelingen efter registrering af en patient. De underliggende randomiseringslister og detaljer om minimeringsalgoritmen vil ikke blive afsløret, men opbevaret sikkert på CTU Bern. Alle disse foranstaltninger vil bidrage til at sikre, at tildelingen skjules.

Blindningsprocedurer På grund af åbenlyse forskelle mellem kirurgi og strålebehandling er det ikke muligt at have et blindet design i denne undersøgelse.