VoiceS: stemkwaliteit na transorale CO2-laserchirurgie versus enkele stembandbestraling voor strottenhoofdkanker (VoiceS)

Achtergrond en grondgedachte

Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) is wereldwijd de 6e meest voorkomende vorm van kanker. Van alle hoofd-halskankers is ongeveer 30% afkomstig uit het strottenhoofd. In Europa wordt jaarlijks bij 52.000 patiënten strottenhoofdkanker vastgesteld. Ongeveer 50-60% van de larynx-plaveiselcelcarcinomen komt voort uit het glottisgebied en meer dan 80% van deze patiënten presenteert zich in een vroeg stadium. Het strottenhoofd speelt een belangrijke rol bij de productie van stem, coördinatie van de slokdarm en ademhaling. Daarom is het doel van de behandeling van larynxcarcinoom niet alleen het bereiken van maximale ziektecontrole, maar ook het behoud van de functie. Transorale CO2-laser microchirurgische cordectomie (TLM) en radiotherapie zijn gevestigde standaardbehandelingsmodaliteiten voor unilateraal stadium 0-I carcinoom in situ en plaveiselcelcarcinoom van glottislarynx (gemakshalve worden beide in dit protocol SCCGL genoemd). Op basis van verschillende klinische studies en meta-analyses zijn de functionele en oncologische uitkomst (algehele overleving en lokale controle) na beide behandelingsmodaliteiten vergelijkbaar. Er bestaan ​​echter geen goed uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken die deze behandelingen vergelijken. De enige dergelijke proef met het eindpunt van spraakkwaliteit moest voortijdig worden afgesloten vanwege de lage opbouw.

De behandelingsoptie varieert opmerkelijk in verschillende landen en tussen instellingen. Vooral in het geval van unilaterale SCCGL moet rekening worden gehouden met andere factoren zoals stemkwaliteit, culturele en sociaaleconomische factoren en de voorkeur van de patiënt. Heesheid is een van de belangrijkste en vroege tekenen van SCCGL, terwijl zowel radiotherapie als TLM de stemkwaliteit beïnvloeden door de beweging en anatomie van de stembanden te veranderen. Een ander punt dat de moeite waard is om te overwegen, is de behandeltijd. De operatie wordt in één dag uitgevoerd, gevolgd door een verblijf van enkele dagen in het ziekenhuis. Radiotherapie wordt daarentegen in dagdelen toegepast. Hoewel elke fractie slechts enkele minuten duurt, moeten de patiënten de afdeling radiotherapie-oncologie gedurende een periode van 4 tot 7 weken bezoeken, afhankelijk van de institutionele voorkeur van dosis en fractionering. De follow-upschema's na de behandeling zijn identiek voor beide strategieën.

De verschillen tussen beide behandelingsmodaliteiten zijn uitgebreid beschreven. Echter, hetzij omdat er geen significant verschil was, hetzij vanwege de heterogeniteit in de stemanalysetechnieken, brachten verschillende studies geen significante verschillen aan het licht, terwijl een betere stemkwaliteit werd gerapporteerd na radiotherapie in vergelijking met TLM in andere studies.

Bij de klassieke radiotherapie wordt het hele strottenhoofd gedurende een periode van 4 tot 7 weken behandeld. Onlangs werd een nieuwe radiotherapietechniek geïntroduceerd door een team van onderzoekers uit Nederland, waar het behandelde doelvolume bestaat uit de betrokken stembanden en daarom 8 tot 10 keer kleiner is dan de doelvolumes die worden gebruikt voor traditionele bestraling van het hele strottenhoofd. De behandeling wordt teruggebracht tot 16 fracties met een hogere dosis per fractie, wat overeenkomt met 3 weken en een dag. De resultaten van een prospectief cohort (n=30) met enkelvoudige stembandbestraling (SVCI) werden vergeleken met de resultaten van een historisch prospectief cohort (n=131) dat eerder behandeld was met volledige larynxbestraling in hetzelfde instituut. De mediane follow-up was 30 maanden. De stemhandicap-index (VHI) was op alle tijdstippen vanaf de 6e week na SVCI significant beter dan op dezelfde tijdstippen met conventionele radiotherapie. Bovendien werd een vergelijkbare lokale controle met SVCI (100%) versus conventionele radiotherapie (92%) gerapporteerd na twee jaar, p=0,2412.

Concluderend, de stemkwaliteit op lange termijn en de oncologische uitkomst (overleving en lokale tumorcontrole) zijn vergelijkbaar met zowel TLM als traditionele radiotherapie. Bovendien biedt de nieuwe SVCI-techniek een mogelijk superieure stemkwaliteit op lange termijn met een minstens gelijk oncologisch resultaat in vergelijking met traditionele radiotherapie. Met deze achtergrond is het belangrijkste doel van de onderzoekers om SVCI te vergelijken met TLM, waarbij de belangrijkste focus ligt op door de patiënt gerapporteerde stemkwaliteit.

Onderzoeksbehandelingen en indicatie

Met de indicatie om SCCGL in een vroeg stadium te behandelen in een instelling voor orgaanbewaring, zullen zowel TLM als SVCI rechtstreeks worden vergeleken en daarom worden ze beschouwd als onderzoeksbehandelingen.

Klinisch bewijs tot nu toe

In algemeen erkende internationale richtlijnen voor de behandeling van kanker worden TLM en radiotherapie beschouwd als vergelijkbare modaliteiten voor de succesvolle behandeling van SCCGL in een vroeg stadium. Op basis van verschillende klinische studies en meta-analyses zijn de functionele en oncologische uitkomst (algehele overleving en lokale controle) na beide behandelingsmodaliteiten vergelijkbaar. Er bestaan ​​echter geen goed uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken die deze behandelingen vergelijken. De enige dergelijke proef met het eindpunt van spraakkwaliteit moest voortijdig worden afgesloten vanwege de lage opbouw.

De verschillen tussen beide behandelingsmodaliteiten zijn uitgebreid beschreven. Echter, hetzij omdat er geen significant verschil was, hetzij vanwege de heterogeniteit in de stemanalysetechnieken, brachten verschillende studies geen significante verschillen aan het licht, terwijl een betere stemkwaliteit werd gerapporteerd na radiotherapie in vergelijking met TLM in andere studies. Desalniettemin bestaat de meeste literatuur uit rapporten over retrospectieve casusreeksen met een gebrek aan bewijs van niveau I.

Verantwoording keuze studiepopulatie

In overeenstemming met de criteria om in aanmerking te komen, zal de studiepopulatie patiënten omvatten die gediagnosticeerd zijn met unilateraal gelegen stadium 0-I SCCGL die door een multidisciplinaire tumorcommissie in aanmerking komen voor zowel radiotherapie als chirurgie. Beide behandelingsmodaliteiten zijn gevestigde normen.

Studie Doelstellingen

Algemene doelstelling Het uiteindelijke doel van de studie is het vergelijken van de behandelingsresultaten van de SVCI en TLM voor unilaterale stadium 0-I SCCGL.

Primaire objectieve vergelijking van door de patiënt gerapporteerde subjectieve stemkwaliteit na TLM en SVCI

Secundaire doelstellingen

• Kwalitatieve posttherapeutische vergelijking van de stem tussen studiearmen
• Kwantitatieve posttherapeutische vergelijking van de stem tussen studiearmen
• Vergelijking van de oncologische uitkomst tussen studiearmen.
• Beoordeling van toxiciteit/morbiditeit tussen onderzoeksarmen met de vermelde toxiciteitsitems in bijlage A. CTCAE v.5.0 zal worden gebruikt voor de classificatie van toxiciteiten.

Veiligheidsdoelstellingen - Beoordeling van toxiciteit/morbiditeit tussen onderzoeksarmen met de vermelde toxiciteitsitems in bijlage A. CTCAE v.5.0 zal worden gebruikt voor de classificatie van toxiciteiten.

Bestudeer resultaten

Primaire uitkomst

- Gemiddelde van de VHI vastgesteld op 6, 12, 18 en 24 maanden

Secundaire uitkomsten

• Perceptuele indruk van de stem via beoordeling van ruwheid - kortademigheid - heesheid (RBH) na 6, 12, 18 en 24 maanden
• Kwantitatieve kenmerken van de stem door middel van Jitter en Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) en Singing Power Ratio (SPR), die worden beoordeeld op 6, 12, 18 en 24 maanden
• Locoregionale controle van de ziekte na 2 en 5 jaar
• Behandelingstoxiciteit na 2 en 5 jaar op basis van CTCAE v.5.0

Andere uitkomsten die van belang zijn De patiënt, ziekte en procedurele kenmerken zullen worden beschreven.

Veiligheidsresultaten Hoewel de veiligheidseindpunten binnen de secundaire eindpunten slechts op twee tijdstippen (2 en 5 jaar) zullen worden gepubliceerd, zal de toxiciteit tijdens en na de behandeling systematisch worden beoordeeld volgens een frequenter schema: tijdens de behandeling, elke 3 maanden tot 24 maanden en elke 6 maanden tussen de 24e en 60e maand. Beoordeling van toxiciteit/morbiditeit tussen onderzoeksarmen met de vermelde toxiciteitsitems in bijlage A. CTCAE v.5.0 zal worden gebruikt voor de classificatie van toxiciteiten.

Ontwerp ontwerpen

Algemene studieopzet en rechtvaardiging van opzet Dit is een prospectieve, gerandomiseerde multicenter open-label vergelijkende fase III-studie met een superioriteitsopzet (zie rubriek 11 voor details over statistische overwegingen). Het primaire eindpunt van deze studie is de door de patiënt gerapporteerde subjectieve stemkwaliteit tussen 6 en 24 maanden na randomisatie.

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op de primaire uitkomstmaat, de VHI op 6 tot 24 maanden (gemiddeld). Op basis van de literatuur beschouwen de onderzoekers de VHI als vergelijkbaar tussen TLM en traditionele larynxbestraling. Daarom is de werkhypothese dat er een verschil is tussen TLM en SVCI met betrekking tot VHI. Al-Mamgani et al. gerapporteerde standaarddeviaties voor VHI variërend van 2 tot 10 scorepunten12. Een verschil van 8 punten tussen de twee groepen wordt als klinisch relevant beschouwd en er wordt uitgegaan van een conservatieve standaarddeviatie van 8 punten. Op basis van een tweesteekproefgemiddeldentest zijn 34 patiënten (17 per groep) nodig om een ​​verschil in VHI te detecteren bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05 met een power van 80%.

Deze berekening van de steekproefomvang is conservatief. In de analyse wordt het gemiddelde verschil over vier tijdspunten (6, 12, 18 en 24 maanden) gemodelleerd en bovendien aangepast voor de baseline VHI om meer power te verkrijgen. In elk centrum zullen patiënten door de lokale hoofdonderzoeker in het onderzoek worden opgenomen. De lokale PI kan een hoofd-halschirurg of radiotherapeut-oncoloog zijn. Wel moet de patiënt vóór de opbouw van de patiënt in ieder geval door de behandelend chirurg en de radiotherapeut-oncoloog over het onderzoek worden geïnformeerd. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat de patiënt vóór de opbouw wordt geëvalueerd en geïnformeerd in een multidisciplinaire tumorboard-setting.

Interventies in het onderzoek worden beschouwd als niet-experimentele standaardbehandelingen. Geen enkel diagnostisch hulpmiddel of beeldvormingsmodaliteit die tijdens de proef zal worden gebruikt, is experimenteel. Er wordt geen tussentijdse analyse op futiliteit of veiligheid uitgevoerd.

Methoden om vooringenomenheid te minimaliseren

Randomisatie Een probabilistische minimalisatietechniek zal worden gebruikt voor willekeurige behandelingstoewijzing tussen de twee behandelingsarmen met een verhouding van 1:1. De computer kiest dynamisch een behandeling op basis van het tumorstadium (stadium 0 vs. I) en VHI bij baseline (<34 vs. ≥34) als twee vooraf gedefinieerde stratificatiefactoren.

Toewijzing vindt plaats via een speciale website binnen het beheersysteem voor klinische proeven die ook de elektronische casusrapportformulieren bevat. Alleen systeembeheerders die anders niet bij de proef betrokken zijn, hebben tijdens de wervingsperiode toegang tot het algoritme en de opgeslagen lijsten. Onderzoekers krijgen de toewijzing pas na aanmelding van een patiënt. De onderliggende randomisatielijsten en details van het minimalisatie-algoritme worden niet openbaar gemaakt, maar worden veilig bewaard bij CTU Bern. Al deze maatregelen zullen ertoe bijdragen dat de toekenning wordt verborgen.

Blinderingsprocedures Vanwege duidelijke verschillen tussen chirurgie en radiotherapie is het in deze onderzoekssetting niet mogelijk om een ​​geblindeerd ontwerp te hebben.