HANGOK: Hangminőség transzorális CO2-lézeres műtét után, szemben az egyetlen hangszál besugárzásával gégerák esetén (VoiceS)

Háttér és indoklás

A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) a 6. leggyakoribb ráktípus világszerte. Az összes fej-nyaki rák körülbelül 30%-a a gégeből származik. Európában évente 52 000 betegnél diagnosztizálnak gégerákot. A gége laphámsejtes karcinómák körülbelül 50-60%-a a glottikus régióból származik, és ezeknek a betegeknek több mint 80%-a korai stádiumban jelentkezik. A gége fontos szerepet játszik a hangképzésben, a deglutitáció koordinációjában és a légzésben. Ezért a gégerák kezelésének célja nem csak a betegség maximális kontrollja, hanem a funkció fenntartása is. A transzorális CO2-lézeres mikrosebészeti cordectomia (TLM) és a sugárterápia jól bevált standard kezelési módok az egyoldali 0-I. stádiumú in situ karcinóma és a glottikus gége laphámsejtes karcinómájában (a kényelem kedvéért mindkettőt SCCGL-ként említjük ebben a protokollban). Különböző klinikai vizsgálatok és metaanalízisek alapján a funkcionális és onkológiai kimenetel (teljes túlélés és helyi kontroll) mindkét kezelési módot követően összehasonlítható. Azonban nem léteznek megfelelően elvégzett randomizált vizsgálatok, amelyek összehasonlították volna ezeket a kezeléseket. Az egyetlen ilyen kísérletet a hangminőség végpontjával idő előtt le kellett zárni az alacsony elhatárolás miatt.

A kezelési lehetőség országonként és intézményenként rendkívül eltérő. Különösen az egyoldalú SCCGL esetében más tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a hangminőség, a kulturális és társadalmi-gazdasági tényezők, valamint a betegek preferenciája. A rekedtség az SCCGL egyik fő és korai jele, míg mind a sugárterápia, mind a TLM befolyásolja a hangminőséget a hangszálak mozgásának és anatómiájának megváltoztatásával. Egy másik megfontolandó kérdés a kezelési idő. A műtétet egy nap alatt végzik el, amelyet néhány napos kórházi tartózkodás követ. Ezzel szemben a sugárterápiát napi töredékekben alkalmazzák. Bár az egyes frakciók csak néhány percet vesznek igénybe, a betegeknek 4-7 héten keresztül kell felkeresniük a sugáronkológiai osztályt, az intézményi dózis- és frakcionálási preferenciától függően. A kezelés utáni követési ütemezés mindkét stratégia esetében azonos.

A két kezelési mód közötti különbségekről széles körben beszámoltak. Azonban vagy a jelentős különbség hiánya, vagy a hangelemzési technikák heterogenitása miatt több tanulmány nem tárt fel szignifikáns különbségeket, míg más tanulmányokban jobb hangminőségről számoltak be sugárkezelés után, mint a TLM-hez képest.

A hagyományos sugárterápia magában foglalja a teljes gége kezelését 4-7 héten keresztül. A közelmúltban egy új sugárterápiás technikát vezetett be egy holland kutatócsoport, ahol a kezelt céltérfogat érintett hangszálakból áll, és ezért 8-10-szer kisebb, mint a hagyományos teljes gégebesugárzásnál használt céltérfogat. A kezelés 16 frakcióra csökken, frakciónként magasabb dózissal, ami 3 hétnek és egy napnak felel meg. Egy hangszalag besugárzással (SVCI) végzett prospektív kohorsz (n=30) eredményeit összehasonlítottuk egy, ugyanabban az intézetben korábban teljes gége sugárkezeléssel kezelt historikus prospektív kohorsz (n=131) eredményeivel. A medián követési idő 30 hónap volt. Az SVCI-t követő 6. héttől kezdődően a hangfogyatékosság indexe (VHI) minden időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a hagyományos sugárterápiával azonos időpontokban. Ezenkívül az SVCI-vel (100%) és a hagyományos sugárterápiával (92%) összehasonlítható helyi kontrollról számoltak be két év elteltével, p=0,2412.

Összefoglalva, a hosszú távú hangminőség és az onkológiai kimenetel (túlélés és helyi tumorkontroll) összehasonlítható mind a TLM-mel, mind a hagyományos sugárterápiával. Ezen túlmenően az új SVCI technika a hagyományos sugárterápiához képest lehetőleg jobb hosszú távú hangminőséget kínál legalább azonos onkológiai eredménnyel. Ezzel a háttérrel a vizsgálók fő célja az SVCI és a TLM összehasonlítása a betegek által bejelentett hangminőséggel.

Vizsgálati kezelések és indikációk

A korai stádiumú SCCGL szervmegőrző környezetben történő kezelésének javallatával mind a TLM-et, mind az SVCI-t fejtől-fejig fogják összehasonlítani, és ezért vizsgálati kezelésnek tekintik.

Klinikai bizonyítékok a mai napig

A jól elismert nemzetközi rákkezelési irányelvekben a TLM-et és a sugárterápiát összehasonlítható módszernek tekintik a korai stádiumú SCCGL sikeres kezelésében. Különböző klinikai vizsgálatok és metaanalízisek alapján a funkcionális és onkológiai kimenetel (teljes túlélés és helyi kontroll) mindkét kezelési módot követően összehasonlítható. Azonban nem léteznek megfelelően elvégzett randomizált vizsgálatok, amelyek összehasonlították volna ezeket a kezeléseket. Az egyetlen ilyen kísérletet a hangminőség végpontjával idő előtt le kellett zárni az alacsony elhatárolás miatt.

A két kezelési mód közötti különbségekről széles körben beszámoltak. Azonban vagy a jelentős különbség hiánya, vagy a hangelemzési technikák heterogenitása miatt több tanulmány nem tárt fel szignifikáns különbségeket, míg más tanulmányokban jobb hangminőségről számoltak be sugárkezelés után, mint a TLM-hez képest. Ennek ellenére az irodalom nagy része retrospektív esetsorozatokról szóló beszámolókból áll, I. szintű bizonyítékok hiányában.

A tanulmányi populáció megválasztásának indoklása

Az alkalmassági kritériumoknak megfelelően a vizsgálati populáció olyan betegeket foglal magában, akiknél egyoldalúan elhelyezkedő 0-I. stádiumú SCCGL-t diagnosztizáltak, és akiket a multidiszciplináris tumorbizottság mind sugárterápiára, mind műtétre alkalmasnak ítél. Mindkét kezelési mód jól bevált szabvány.

Tanulmányi célkitűzések

Általános célkitűzés A vizsgálat végső célja az SVCI és a TLM kezelési eredményeinek összehasonlítása az egyoldalú 0-I stádiumú SCCGL esetében.

Elsődleges cél A betegek által jelentett szubjektív hangminőség összehasonlítása TLM és SVCI után

Másodlagos célok

• A hang minőségi posztterápiás összehasonlítása a vizsgálati karok között
• A hang kvantitatív posztterápiás összehasonlítása a vizsgálati karok között
• Az onkológiai eredmények összehasonlítása a vizsgálati karok között.
• A toxicitás/morbiditás értékelése a vizsgálati ágak között az A. függelékben felsorolt ​​toxicitási tételekkel. A CTCAE v.5.0-t használják a toxicitások osztályozására.

Biztonsági célkitűzések – A toxicitás/morbiditás értékelése a vizsgálati karok között az A. függelékben felsorolt ​​toxicitási tételekkel. A CTCAE v.5.0-t fogják használni a toxicitások osztályozására.

Tanulmányi eredmények

Elsődleges eredmény

- A VHI átlaga 6, 12, 18 és 24 hónapban

Másodlagos eredmények

• A hang észlelési benyomása a 6, 12, 18 és 24 hónapos érdesség – légzés – rekedtség (RBH) értékelésén keresztül
• A hang mennyiségi jellemzői a Jitter és Shimmer (JS), a Glottal-Noise Excitation Ratio (GNE) és az Singing Power Ratio (SPR) segítségével, amelyeket 6, 12, 18 és 24 hónapos korban értékelnek
• A betegség loko-regionális kontrollja 2 és 5 éves korban
• Kezelési toxicitás 2 és 5 éves korban a CTCAE v.5.0 alapján

Egyéb érdekes eredmények Leírják a beteget, a betegséget és az eljárás jellemzőit.

Biztonsági eredmények Bár a másodlagos végpontokon belüli biztonsági végpontokat csak két időpontban (2 és 5 év) teszik közzé, a toxicitást szisztematikusan értékelik a kezelés alatt és után, gyakoribb ütemterv szerint: a kezelés alatt, 3 havonta 24 hónapig, a 24. és 60. hónap között pedig 6 havonta. A toxicitás/morbiditás értékelése a vizsgálati ágak között az A. függelékben felsorolt ​​toxicitási tételekkel. A CTCAE v.5.0-t használják a toxicitások osztályozására.

Dizájnt tanulni

A vizsgálat általános felépítése és a tervezés indoklása Ez egy prospektív, randomizált, többközpontú, nyílt elrendezésű, III. fázisú összehasonlító vizsgálat felsőbbrendűségi tervezéssel (a statisztikai megfontolások részleteit lásd a 11. fejezetben). Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a betegek által bejelentett szubjektív hangminőség a randomizálás után 6-24 hónappal.

A mintanagyság számítása az elsődleges kimenetelen, a 6–24 hónapos VHI-n alapul (átlagosan). A szakirodalom alapján a kutatók a VHI-t összehasonlíthatónak tartják a TLM és a hagyományos teljes gége sugárterápia között. Ezért a munkahipotézis az, hogy a VHI tekintetében különbség van a TLM és az SVCI között. Al-Mamgani et al. a VHI esetében 2 és 10 pont közötti szórást jelentett12. A két csoport közötti 8 pontos különbséget klinikailag relevánsnak tekintjük, és 8 pontos konzervatív szórást feltételezünk. A kétmintás átlagteszt alapján 34 betegre (csoportonként 17) van szükség a VHI-beli különbség kimutatásához 0,05-ös kétoldali alfa-szinten, 80%-os teljesítménnyel.

Ez a mintaméret-számítás konzervatív. Az elemzés során a négy időpont (6, 12, 18 és 24 hónap) átlagos különbségét modellezik, és az alapvonal VHI-hez is hozzáigazítják, hogy nagyobb teljesítményt kapjanak. Mindegyik központban a betegeket a helyi vezető vizsgálja be a vizsgálatba. A helyi PI lehet fej-nyaki sebész vagy sugár onkológus. A beteggyarapodás előtt azonban a beteget legalább a kezelő sebésznek és a sugáronkológusnak tájékoztatnia kell a vizsgálatról. Erősen ajánlott, hogy a beteget multidiszciplináris tumorbizottsági keretek között értékeljék és tájékoztassák a halmozódás előtt.

A kísérletbe történő beavatkozások nem kísérleti standard kezelésnek minősülnek. A kísérlet során használt diagnosztikai eszköz vagy képalkotó mód nem kísérleti jellegű. Nem végeznek köztes elemzést a hiábavalóságra vagy a biztonságra vonatkozóan.

A torzítás minimalizálásának módszerei

Randomizálás Valószínűségi minimalizálási technikát alkalmazunk a véletlenszerű kezelések elosztásához a két kezelési kar között 1:1 arányban. A számítógép dinamikusan választja ki a kezelést a tumor stádiuma (0 vs. I. stádium) és a kiindulási VHI (<34 vs. ≥34) alapján, mint két előre meghatározott rétegződési tényező.

Az elosztás a klinikai vizsgálatirányítási rendszeren belüli külön weboldalon keresztül történik, amely tartalmazza az elektronikus esetjelentési űrlapokat is. Csak azok a rendszergazdák férhetnek hozzá az algoritmushoz és a tárolt listákhoz a toborzási időszakban, akik egyébként nem vesznek részt a próbafolyamatban. A nyomozók csak a beteg regisztrációja után kapják meg az elosztást. Az alapul szolgáló véletlenszerűsítési listákat és a minimalizálási algoritmus részleteit nem hozzák nyilvánosságra, de biztonságosan megőrzik a CTU Bernben. Mindezek az intézkedések elősegítik a kiosztás elrejtését.

Vakító eljárások A műtét és a sugárterápia közötti nyilvánvaló különbségek miatt ebben a vizsgálati környezetben nem lehetséges vak tervezés.