VoiceS: calidad de la voz después de la cirugía transoral con láser de CO2 frente a la irradiación de una sola cuerda vocal para el cáncer de laringe (VoiceS)

Antecedentes y Justificación

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es el sexto tipo de cáncer más común en todo el mundo. De todos los cánceres de cabeza y cuello, aproximadamente el 30% se origina en la laringe. En Europa, anualmente 52.000 pacientes son diagnosticados con cáncer de laringe. Alrededor del 50-60% de los carcinomas de células escamosas de laringe surgen de la región glótica y más del 80% de estos pacientes se presentan en una etapa temprana. La laringe tiene funciones importantes en la producción de la voz, la coordinación de la deglución y la respiración. Por lo tanto, el objetivo del tratamiento del cáncer de laringe no es solo lograr el máximo control de la enfermedad, sino también el mantenimiento de la función. La cordectomía microquirúrgica con láser de CO2 transoral (TLM) y la radioterapia son modalidades de tratamiento estándar bien establecidas para el carcinoma unilateral in situ en estadio 0-I y el carcinoma de células escamosas de laringe glótica (por conveniencia, ambos se mencionarán como SCCGL a lo largo de este protocolo). Según varios estudios clínicos y metanálisis, los resultados funcionales y oncológicos (supervivencia global y control local) después de ambas modalidades de tratamiento son comparables. Sin embargo, no existen ensayos aleatorios realizados adecuadamente que comparen estos tratamientos. El único ensayo de este tipo con el criterio de valoración de la calidad de la voz tuvo que cerrarse prematuramente debido a la baja acumulación.

La opción de tratamiento varía notablemente en diferentes países y entre instituciones. Especialmente en el caso de SCCGL unilateral, se deben considerar otros factores como la calidad de la voz, los factores culturales y socioeconómicos y la preferencia de los pacientes. La ronquera es uno de los signos principales y tempranos de SCCGL, mientras que tanto la radioterapia como la TLM influyen en la calidad de la voz al alterar el movimiento y la anatomía de las cuerdas vocales. Otro tema que vale la pena considerar es el tiempo de tratamiento. La cirugía se realiza en un día seguida de unos días de hospitalización. En cambio, la radioterapia se aplica en fracciones diarias. Aunque cada fracción toma solo unos minutos, los pacientes deben visitar el departamento de oncología radioterápica en un transcurso de 4 a 7 semanas, dependiendo de la preferencia institucional de dosis y fraccionamiento. Los calendarios de seguimiento postratamiento son idénticos para ambas estrategias.

Las diferencias entre ambas modalidades de tratamiento han sido ampliamente reportadas. Sin embargo, debido a que no hubo diferencias significativas o debido a la heterogeneidad en las técnicas de análisis de la voz, varios estudios no revelaron diferencias significativas, mientras que en otros estudios se informó una mejor calidad de la voz después de la radioterapia en comparación con la TLM.

La radioterapia tradicional consiste en el tratamiento de toda la laringe durante un período de 4 a 7 semanas. Recientemente, un equipo de investigadores de los Países Bajos introdujo una nueva técnica de radioterapia, donde el volumen objetivo tratado consiste en cuerdas vocales involucradas y, por lo tanto, de 8 a 10 veces más pequeño que los volúmenes objetivo utilizados para la irradiación tradicional de toda la laringe. El tratamiento se reduce a 16 fracciones con mayor dosis por fracción que corresponde a 3 semanas y un día. Los resultados de una cohorte prospectiva (n=30) con irradiación de una sola cuerda vocal (SVCI) se compararon con los resultados de una cohorte prospectiva histórica (n=131) previamente tratada con radioterapia de laringe completa en el mismo instituto. La mediana de seguimiento fue de 30 meses. El índice de discapacidad de la voz (VHI) en todos los puntos de tiempo a partir de la sexta semana después de SVCI fue significativamente superior a los mismos puntos de tiempo con radioterapia convencional. Además, se notificó un control local comparable con SVCI (100 %) frente a radioterapia convencional (92 %) a los dos años, p=0,2412.

En conclusión, la calidad de la voz a largo plazo y el resultado oncológico (supervivencia y control local del tumor) son comparables tanto con la TLM como con la radioterapia tradicional. Además, la nueva técnica SVCI ofrece una calidad de voz a largo plazo posiblemente superior con un resultado oncológico al menos igual en comparación con la radioterapia tradicional. Con estos antecedentes, el objetivo principal de los investigadores es comparar SVCI con TLM con el enfoque principal de la calidad de voz informada por el paciente.

Tratamientos en investigación e indicación

Con la indicación de tratar el SCCGL en etapa temprana en un entorno de preservación de órganos, tanto TLM como SVCI se compararán directamente y, por lo tanto, se considerarán tratamientos en investigación.

Evidencia clínica hasta la fecha

En las guías internacionales de tratamiento del cáncer bien reconocidas, la TLM y la radioterapia se consideran modalidades comparables para el tratamiento exitoso del SCCGL en etapa temprana. Según varios estudios clínicos y metanálisis, los resultados funcionales y oncológicos (supervivencia global y control local) después de ambas modalidades de tratamiento son comparables. Sin embargo, no existen ensayos aleatorios realizados adecuadamente que comparen estos tratamientos. El único ensayo de este tipo con el criterio de valoración de la calidad de la voz tuvo que cerrarse prematuramente debido a la baja acumulación.

Las diferencias entre ambas modalidades de tratamiento han sido ampliamente reportadas. Sin embargo, debido a que no hubo diferencias significativas o debido a la heterogeneidad en las técnicas de análisis de la voz, varios estudios no revelaron diferencias significativas, mientras que en otros estudios se informó una mejor calidad de la voz después de la radioterapia en comparación con la TLM. Sin embargo, la mayor parte de la literatura consiste en informes sobre series de casos retrospectivos con falta de evidencia de nivel I.

Justificación de la elección de la población de estudio

De acuerdo con los criterios de elegibilidad, la población del estudio incluirá pacientes diagnosticados con SCCGL en estadio 0-I situado unilateralmente que sean considerados elegibles tanto para radioterapia como para cirugía por una junta multidisciplinaria de tumores. Ambas modalidades de tratamiento son estándares bien establecidos.

Objetivos del estudio

Objetivo general El objetivo final del estudio es comparar el resultado del tratamiento del SVCI y el TLM para el SCCGL unilateral en estadio 0-I.

Objetivo principal Comparación de la calidad de voz subjetiva informada por el paciente después de TLM y SVCI

Objetivos secundarios

• Comparación cualitativa posterapéutica de la voz entre brazos de estudio
• Comparación cuantitativa posterapéutica de la voz entre los brazos del estudio
• Comparación del resultado oncológico entre los brazos del estudio.
• Evaluación de la toxicidad/morbilidad entre los brazos del estudio con los elementos de toxicidad enumerados en el Apéndice A. Se utilizará CTCAE v.5.0 para la clasificación de las toxicidades.

Objetivos de seguridad: evaluación de la toxicidad/morbilidad entre los brazos del estudio con los elementos de toxicidad enumerados en el Apéndice A. Se utilizará CTCAE v.5.0 para la clasificación de las toxicidades.

Resultados del estudio

Resultado primario

- Promedio del VHI evaluado a los 6, 12, 18 y 24 meses

Resultados secundarios

• Impresión perceptiva de la voz a través de la evaluación de Rugosidad - Respiración - Ronquera (RBH) a los 6, 12, 18 y 24 meses
• Características cuantitativas de la voz mediante Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) y Singing Power Ratio (SPR), que se evaluarán a los 6, 12, 18 y 24 meses
• Control locorregional de la enfermedad a los 2 y 5 años
• Toxicidad del tratamiento a los 2 y 5 años según CTCAE v.5.0

Otros resultados de interés Se describirán las características del paciente, la enfermedad y el procedimiento.

Resultados de seguridad Aunque los criterios de valoración de seguridad dentro de los criterios de valoración secundarios se publicarán solo en dos momentos (2 y 5 años), la toxicidad se evaluará sistemáticamente durante y después del tratamiento en un programa más frecuente: durante el tratamiento, cada 3 meses hasta 24 meses, y cada 6 meses entre los meses 24 y 60. Evaluación de la toxicidad/morbilidad entre los brazos del estudio con los elementos de toxicidad enumerados en el Apéndice A. Se utilizará CTCAE v.5.0 para la clasificación de las toxicidades.

Diseño del estudio

Diseño general del estudio y justificación del diseño Este es un estudio de fase III prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, abierto, comparativo, con un diseño de superioridad (consulte la Sección 11 para conocer los detalles de las consideraciones estadísticas). El criterio principal de valoración de este estudio es la calidad de la voz subjetiva informada por el paciente entre 6 y 24 meses después de la aleatorización.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el resultado primario, el VHI a los 6 a 24 meses (promedio). Basándose en la literatura, los investigadores consideran que el VHI es comparable entre TLM y la radioterapia tradicional de toda la laringe. Por tanto, la hipótesis de trabajo es que existe una diferencia entre TLM y SVCI con respecto al VHI. Al-Mamgani et al. informaron desviaciones estándar para VHI que oscilan entre 2 y 10 puntos12. Una diferencia de 8 puntos entre los dos grupos se considera clínicamente relevante y se asume una desviación estándar conservadora de 8 puntos. Sobre la base de una prueba de medias de dos muestras, se necesitan 34 pacientes (17 por grupo) para detectar una diferencia en el VHI a un nivel alfa bilateral de 0,05 con una potencia del 80 %.

Este cálculo del tamaño de la muestra es conservador. En el análisis, se modelará la diferencia promedio en cuatro puntos de tiempo (6, 12, 18 y 24 meses) y se ajustará adicionalmente para que el VHI de referencia genere más potencia. En cada centro, el investigador principal local inscribirá a los pacientes en el estudio. El IP local puede ser un cirujano de cabeza y cuello o un oncólogo radioterápico. Sin embargo, antes de la acumulación de pacientes, el paciente debe ser informado sobre el estudio al menos por el cirujano tratante y el oncólogo radioterápico. Se recomienda enfáticamente que el paciente sea evaluado e informado en una junta multidisciplinaria de tumores antes de la acumulación.

Las intervenciones en el ensayo se consideran tratamientos estándar no experimentales. Ninguna herramienta de diagnóstico o modalidad de imágenes que se utilizará durante el ensayo es experimental. No se realizará ningún análisis intermedio por futilidad o seguridad.

Métodos para minimizar el sesgo

Aleatorización Se utilizará una técnica de minimización probabilística para la asignación aleatoria de tratamientos entre los dos brazos de tratamiento utilizando una proporción de 1:1. La computadora elige un tratamiento de forma dinámica, según el estadio del tumor (Etapa 0 frente a I) y el VHI al inicio (<34 frente a ≥34) como dos factores de estratificación predefinidos.

La asignación se realizará a través de un sitio web dedicado dentro del sistema de gestión de ensayos clínicos que también contiene los formularios electrónicos de informes de casos. Solo los administradores del sistema que no estén involucrados en la prueba tendrán acceso al algoritmo y las listas almacenadas durante el período de reclutamiento. Los investigadores reciben la asignación solo después del registro de un paciente. Las listas de aleatorización subyacentes y los detalles del algoritmo de minimización no se divulgarán, pero se mantendrán de forma segura en CTU Bern. Todas estas medidas ayudarán a garantizar el ocultamiento de la asignación.

Procedimientos ciegos Debido a las diferencias obvias entre la cirugía y la radioterapia, no es posible tener un diseño ciego en este contexto de estudio.