Vozes: qualidade de voz após cirurgia transoral com laser de CO2 versus irradiação única de cordas vocais para câncer de laringe (VoiceS)

Antecedentes e Justificativa

O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) é o 6º tipo de câncer mais comum em todo o mundo. De todos os cânceres de cabeça e pescoço, aproximadamente 30% tem origem na laringe. Na Europa, anualmente 52.000 pacientes são diagnosticados com câncer de laringe. Cerca de 50-60% dos carcinomas espinocelulares da laringe surgem na região glótica e mais de 80% desses pacientes se apresentam em estágio inicial. A laringe tem papéis importantes na produção da voz, coordenação da deglutição e respiração. Portanto, o objetivo do tratamento do câncer de laringe não é apenas o controle máximo da doença, mas também a manutenção da função. Transoral CO2-Laser Microcirúrgica Cordectomia (TLM) e radioterapia são modalidades de tratamento padrão bem estabelecidas para carcinoma unilateral estágio 0-I in situ e carcinoma de células escamosas da laringe glótica (por conveniência, ambos serão mencionados como SCCGL ao longo deste protocolo). Com base em vários estudos clínicos e meta-análises, os resultados funcionais e oncológicos (sobrevida global e controle local) após ambas as modalidades de tratamento são comparáveis. No entanto, não existem estudos randomizados adequadamente conduzidos comparando esses tratamentos. O único estudo desse tipo com o ponto final de qualidade de voz teve que ser encerrado prematuramente devido ao baixo acúmulo.

A opção de tratamento varia notavelmente em diferentes países e entre instituições. Especialmente no caso de LCCG unilateral, outros fatores como qualidade vocal, fatores culturais e socioeconômicos e preferência do paciente devem ser considerados. A rouquidão é um dos principais e precoces sinais de SCCGL, enquanto tanto a radioterapia quanto o TLM influenciam a qualidade da voz, alterando o movimento e a anatomia das cordas vocais. Outra questão que vale a pena considerar é o tempo de tratamento. A cirurgia é realizada em um dia seguido de alguns dias de internação. Em contraste, a radioterapia é aplicada em frações diárias. Embora cada fração leve apenas alguns minutos, os pacientes devem visitar o departamento de oncologia de radiação ao longo de 4 a 7 semanas, dependendo da preferência institucional de dose e fracionamento. Os esquemas de acompanhamento pós-tratamento são idênticos para ambas as estratégias.

As diferenças entre as duas modalidades de tratamento foram amplamente relatadas. No entanto, devido a nenhuma diferença significativa ou devido à heterogeneidade nas técnicas de análise de voz, vários estudos não revelaram diferenças significativas, enquanto melhor qualidade de voz foi relatada após radioterapia em comparação com TLM em outros estudos.

A radioterapia tradicional envolve o tratamento de toda a laringe durante um período de 4 a 7 semanas. Recentemente, uma nova técnica de radioterapia foi introduzida por uma equipe de pesquisadores da Holanda, onde o volume-alvo tratado consiste na prega vocal envolvida e, portanto, 8 a 10 vezes menor do que os volumes-alvo usados ​​para a irradiação tradicional de toda a laringe. O tratamento é reduzido para 16 frações com maior dose por fração que corresponde a 3 semanas e um dia. Os resultados de uma coorte prospectiva (n=30) com irradiação de prega vocal única (SVCI) foram comparados com os resultados de uma coorte prospectiva histórica (n=131) previamente tratada com radioterapia de laringe total no mesmo instituto. O seguimento médio foi de 30 meses. O índice de desvantagem vocal (VHI) em todos os momentos a partir da 6ª semana após a SVCI foi significativamente superior aos mesmos momentos com radioterapia convencional. Além disso, um controle local comparável com SVCI (100%) versus radioterapia convencional (92%) foi relatado em dois anos, p=0,2412.

Em conclusão, a qualidade da voz a longo prazo e o resultado oncológico (sobrevivência e controle local do tumor) são comparáveis ​​com TLM e radioterapia tradicional. Além disso, a nova técnica SVCI oferece uma qualidade de voz possivelmente superior a longo prazo com um resultado oncológico pelo menos igual em comparação com a radioterapia tradicional. Com esse histórico, o principal objetivo dos investigadores é comparar SVCI com TLM com o foco principal na qualidade de voz relatada pelo paciente.

Tratamentos Investigacionais e Indicações

Com a indicação de tratar o SCCGL em estágio inicial em um ambiente de preservação de órgãos, tanto o TLM quanto o SVCI serão comparados frente a frente e, portanto, são considerados tratamentos em investigação.

Evidência clínica até o momento

Em diretrizes internacionais de tratamento de câncer bem reconhecidas, TLM e radioterapia são consideradas modalidades comparáveis ​​para o tratamento bem-sucedido de SCCGL em estágio inicial. Com base em vários estudos clínicos e meta-análises, os resultados funcionais e oncológicos (sobrevida global e controle local) após ambas as modalidades de tratamento são comparáveis. No entanto, não existem estudos randomizados adequadamente conduzidos comparando esses tratamentos. O único estudo desse tipo com o ponto final de qualidade de voz teve que ser encerrado prematuramente devido ao baixo acúmulo.

As diferenças entre as duas modalidades de tratamento foram amplamente relatadas. No entanto, devido a nenhuma diferença significativa ou devido à heterogeneidade nas técnicas de análise de voz, vários estudos não revelaram diferenças significativas, enquanto melhor qualidade de voz foi relatada após radioterapia em comparação com TLM em outros estudos. No entanto, a maior parte da literatura consiste em relatos de séries de casos retrospectivos com falta de evidência de nível I.

Justificativa da Escolha da População do Estudo

De acordo com os critérios de elegibilidade, a população do estudo incluirá pacientes diagnosticados com SCCGL estágio 0-I unilateralmente situados que são considerados elegíveis para radioterapia e cirurgia por um conselho multidisciplinar de tumores. Ambas as modalidades de tratamento são padrões bem estabelecidos.

Objetivos do estudo

Objetivo geral O objetivo final do estudo é comparar o resultado do tratamento do SVCI e TLM para estágio 0-I unilateral SCCGL.

Objetivo Primário Comparação da qualidade de voz subjetiva relatada pelo paciente após TLM e SVCI

Objetivos Secundários

• Comparação pós-terapêutica qualitativa da voz entre os braços do estudo
• Comparação quantitativa pós-terapêutica da voz entre os braços do estudo
• Comparação do resultado oncológico entre os braços do estudo.
• Avaliação de toxicidade/morbidade entre os braços do estudo com os itens de toxicidade listados fornecidos no Apêndice A. CTCAE v.5.0 será usado para a classificação de toxicidades.

Objetivos de segurança - Avaliação de toxicidade/morbidade entre os braços do estudo com os itens de toxicidade listados fornecidos no Apêndice A. CTCAE v.5.0 será usado para a classificação de toxicidades.

Resultados do estudo

Resultado primário

- Média do VHI avaliado aos 6, 12, 18 e 24 meses

Resultados Secundários

• Impressão perceptiva da voz por meio da avaliação de Rugosidade - Soprosidade - Rouquidão (RBH) aos 6, 12, 18 e 24 meses
• Características quantitativas da voz por meio de Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) e Singing Power Ratio (SPR), que serão avaliadas aos 6, 12, 18 e 24 meses
• Controle locorregional da doença aos 2 e 5 anos
• Toxicidade do tratamento em 2 e 5 anos com base em CTCAE v.5.0

Outros resultados de interesse Serão descritos o paciente, a doença e as características do procedimento.

Resultados de segurança Embora os endpoints de segurança dentro dos endpoints secundários sejam publicados apenas em dois momentos (2 e 5 anos), a toxicidade será sistematicamente avaliada durante e após o tratamento em um cronograma mais frequente: durante o tratamento, a cada 3 meses até 24 meses, e a cada 6 meses entre o 24º e o 60º mês. Avaliação de toxicidade/morbidade entre os braços do estudo com os itens de toxicidade listados fornecidos no Apêndice A. CTCAE v.5.0 será usado para a classificação de toxicidades.

Design de estudo

Desenho geral do estudo e justificação do desenho Este é um estudo prospectivo randomizado, multicêntrico, aberto, comparativo de fase III com um desenho de superioridade (consulte a Seção 11 para detalhes sobre considerações estatísticas). O objetivo primário deste estudo é a qualidade de voz subjetiva relatada pelo paciente entre 6 a 24 meses após a randomização.

O cálculo do tamanho da amostra é baseado no desfecho primário, o VHI de 6 a 24 meses (média). Com base na literatura, os investigadores consideram o VHI comparável entre TLM e radioterapia tradicional de toda a laringe. Portanto, a hipótese de trabalho é que existe diferença entre TLM e SVCI em relação ao VHI. Al-Mamgani et al. relataram desvios padrão para VHI variando de 2 a 10 pontos12. Uma diferença de 8 pontos entre os dois grupos é considerada clinicamente relevante e um desvio padrão conservador de 8 pontos é assumido. Com base em um teste de médias de duas amostras, são necessários 34 pacientes (17 por grupo) para detectar uma diferença no VHI em um nível alfa bilateral de 0,05 com um poder de 80%.

Esse cálculo do tamanho da amostra é conservador. Na análise, a diferença média em quatro pontos de tempo (6, 12, 18 e 24 meses) será modelada e ajustada adicionalmente para o VHI de linha de base para gerar mais potência. Em cada centro, os pacientes serão inscritos no estudo pelo investigador principal local. O PI local pode ser um cirurgião de cabeça e pescoço ou oncologista de radiação. No entanto, antes da inclusão do paciente, o paciente deve ser informado sobre o estudo pelo menos pelo cirurgião responsável e pelo radioterapeuta. É altamente recomendável que o paciente seja avaliado e informado em um conselho de tumor multidisciplinar antes do recrutamento.

As intervenções no estudo são consideradas como tratamentos padrão não experimentais. Nenhuma ferramenta de diagnóstico ou modalidade de imagem que será usada durante o estudo é experimental. Nenhuma análise provisória de futilidade ou segurança será realizada.

Métodos para minimizar o viés

Randomização Uma técnica de minimização probabilística será usada para alocação aleatória de tratamento entre os dois braços de tratamento usando uma proporção de 1:1. O computador escolhe um tratamento dinamicamente, com base no estágio do tumor (Estágio 0 vs. I) e VHI na linha de base (<34 vs. ≥34) como dois fatores de estratificação predefinidos.

A alocação será feita por meio de um site dedicado dentro do sistema de gerenciamento de ensaios clínicos, contendo também os formulários eletrônicos de relato de caso. Somente os administradores do sistema que não estiverem envolvidos no teste terão acesso ao algoritmo e às listas armazenadas durante o período de recrutamento. Os investigadores recebem a alocação somente após o registro de um paciente. As listas de randomização subjacentes e os detalhes do algoritmo de minimização não serão divulgados, mas mantidos em segurança na CTU Bern. Todas essas medidas ajudarão a garantir a ocultação da alocação.

Procedimentos cegos Devido às diferenças óbvias entre cirurgia e radioterapia, não é possível ter um desenho cego neste cenário de estudo.