VoiceS: 喉頭がんに対する経口腔 CO2 レーザー手術と単一声帯照射後の声の質 (VoiceS)

背景と根拠

頭頸部扁平上皮がん (HNSCC) は、世界で 6 番目に多い種類のがんです。 すべての頭頸部がんのうち、約 30% が喉頭に由来します。 ヨーロッパでは、毎年 52,000 人の患者が喉頭がんと診断されています。 喉頭扁平上皮癌の約 50 ～ 60% が声門領域から発生し、これらの患者の 80% 以上が初期段階で存在します。 喉頭は、発声、嚥下の調整、および呼吸において重要な役割を果たします。 したがって、喉頭がんの治療目標は、最大限の病勢コントロールを達成することだけでなく、機能を維持することでもあります。 経口 CO2 レーザー顕微鏡手術 (TLM) と放射線療法は、声門喉頭の上皮内癌および扁平上皮癌の一方的なステージ 0-I の確立された標準治療法です (便宜上、両方ともこのプロトコル全体で SCCGL として言及されます)。 さまざまな臨床研究とメタ分析に基づいて、両方の治療法後の機能的および腫瘍学的転帰 (全生存期間と局所制御) は同等です。 しかし、これらの治療法を比較する適切に実施されたランダム化試験は存在しません。 音声品質をエンドポイントとしたこのような唯一の試験は、発生率が低いために時期尚早に終了する必要がありました。

治療の選択肢は、国や施設によって大きく異なります。 特に片側性 SCCGL の場合、声の質、文化的および社会経済的要因、患者の好みなどの他の要因を考慮する必要があります。 嗄声は SCCGL の主な初期徴候の 1 つですが、放射線療法と TLM の両方が声帯の動きと解剖学的構造を変化させることで声質に影響を与えます。 考慮すべきもう1つの問題は、治療時間です。 手術は1日で終了し、数日間の入院が必要です。 対照的に、放射線療法は毎日の分数で適用されます。 各分割には数分しかかかりませんが、患者は線量と分割の施設の好みに応じて、4 ～ 7 週間にわたって放射線腫瘍科を訪問する必要があります。 治療後の追跡スケジュールは、両方の戦略で同じです。

両方の治療法の違いは、広く報告されています。 ただし、意味のある違いがないか、音声分析技術の不均一性が原因で、いくつかの研究では有意な差がないことが明らかになりましたが、他の研究ではTLMと比較して、放射線療法後により良い声質が報告されました.

従来の放射線治療では、喉頭全体を 4 ～ 7 週間かけて治療します。 最近、新しい放射線治療技術がオランダの研究者チームによって導入されました。この技術では、治療対象の標的体積は関与する声帯で構成されているため、従来の喉頭全体の照射に使用される標的体積よりも 8 ～ 10 倍小さくなっています。 治療は 16 分割に減らされ、1 分割あたりの投与量は 3 週間と 1 日に相当します。 単一声帯照射 (SVCI) を行った前向きコホート (n=30) の結果を、同じ施設で以前に全喉頭放射線療法で治療した過去の前向きコホート (n=131) の結果と比較した。 追跡期間の中央値は 30 か月でした。 SVCI 後 6 週目から始まるすべての時点での音声障害指数 (VHI) は、従来の放射線療法の同じ時点よりも有意に優れていました。 さらに、SVCI (100%) と従来の放射線療法 (92%) による同等の局所制御が 2 年で報告されました (p=0.2412)。

結論として、長期的な音声品質と腫瘍学的転帰 (生存と局所腫瘍制御) は、TLM と従来の放射線療法の両方に匹敵します。 さらに、新しい SVCI 技術は、従来の放射線療法と比較して、腫瘍学的転帰が少なくとも同等であり、おそらく優れた長期的な音声品質を提供します。 このような背景から、研究者の主な目的は、SVCI と TLM を比較することであり、患者から報告された音声品質に主眼を置いています。

研究中の治療と適応症

臓器保存の設定で初期段階の SCCGL を治療する適応があるため、TLM と SVCI の両方が直接比較されるため、治験的治療と見なされます。

これまでの臨床的証拠

よく知られている国際的ながん治療ガイドラインでは、TLM と放射線療法は、初期段階の SCCGL の治療を成功させるための同等のモダリティと見なされています。 さまざまな臨床研究とメタ分析に基づいて、両方の治療法後の機能的および腫瘍学的転帰 (全生存期間と局所制御) は同等です。 しかし、これらの治療法を比較する適切に実施されたランダム化試験は存在しません。 音声品質をエンドポイントとしたこのような唯一の試験は、発生率が低いために時期尚早に終了する必要がありました。

両方の治療法の違いは、広く報告されています。 ただし、意味のある違いがないか、音声分析技術の不均一性が原因で、いくつかの研究では有意な差がないことが明らかになりましたが、他の研究ではTLMと比較して、放射線療法後により良い声質が報告されました. それにもかかわらず、ほとんどの文献は、レベル I のエビデンスが不足しているレトロスペクティブなケース シリーズに関するレポートで構成されています。

研究集団の選択の正当化

適格基準に沿って、研究集団には、集学的腫瘍委員会による放射線療法と手術の両方に適格と見なされる、片側に位置するステージ0-I SCCGLと診断された患者が含まれます。 どちらの治療法も確立された基準です。

研究目的

全体的な目的 この研究の最終的な目的は、片側性ステージ 0-I SCCGL の SVCI と TLM の治療結果を比較することです。

主な目的 TLM および SVCI 後の患者から報告された主観的な声質の比較

副次的な目的

• 試験群間の声の定性的な治療後の比較
• 試験群間の声の治療後の量的比較
• 研究群間の腫瘍学的転帰の比較。
• 付録Aに記載されている毒性項目を使用した研究群間の毒性/罹患率の評価。毒性の分類にはCTCAE v.5.0が使用されます。

安全性目標 - 付録 A に記載されている毒性項目を使用して、試験群間の毒性/罹患率を評価します。毒性の分類には CTCAE v.5.0 が使用されます。

研究成果

主要な結果

- 6、12、18、および 24 か月で評価された VHI の平均

副次的結果

• 6、12、18、および 24 か月でのラフネス - 息苦しさ - 嗄声 (RBH) 評価による声の知覚的印象
• ジッターとシマー (JS)、声門対雑音励起比 (GNE)、および歌唱力比 (SPR) による声の定量的特徴。6、12、18、および 24 か月で評価されます。
• 2年および5年での疾患の局所制御
• CTCAE v.5.0に基づく2年および5年での治療毒性

関心のあるその他の結果 患者、疾患、および処置の特徴について説明します。

安全性の結果 副次評価項目内の安全性評価項目は 2 つの時点 (2 および 5 年) でのみ公開されますが、毒性は、より頻繁なスケジュールで治療中および治療後に体系的に評価されます。 24 か月、24 か月から 60 か月の間は 6 か月ごと。 付録Aに記載されている毒性項目を使用した研究群間の毒性/罹患率の評価。毒性の分類にはCTCAE v.5.0が使用されます。

研究デザイン

一般的な研究デザインとデザインの正当化 これは、優越性デザインを用いたプロスペクティブ無作為化多施設非盲検比較第 III 相研究です (統計的考慮事項の詳細については、セクション 11 を参照してください)。 この研究の主要評価項目は、無作為化後 6 ～ 24 か月間の患者から報告された主観的な声の質です。

サンプル サイズの計算は、主要な結果である 6 ～ 24 か月の VHI (平均) に基づいています。 文献に基づいて、研究者は VHI が TLM と従来の全喉頭放射線療法の間で同等であると考えています。 したがって、作業仮説は、VHI に関して TLM と SVCI の間に違いがあるということです。 アルマンガニ等。 2 から 10 スコア ポイントの範囲の VHI の標準偏差を報告しました。 2 つのグループ間の 8 ポイントの差は臨床的に関連があるとみなされ、保守的な標準偏差が 8 ポイントであると想定されます。 2 サンプル平均検定に基づいて、80% の検出力で 0.05 の両側アルファ レベルで VHI の違いを検出するには、34 人の患者 (グループごとに 17 人) が必要です。

このサンプル サイズの計算は保守的なものです。 分析では、4 つの時点 (6、12、18、および 24 か月) にわたる平均差がモデル化され、ベースライン VHI に対してさらに調整されて、より多くの電力が得られます。 各センターでは、患者は地元の主任研究者によって研究に登録されます。 ローカル PI は、頭頸部外科医または放射線腫瘍医である場合があります。 ただし、患者が発生する前に、患者は少なくとも主治医と放射線腫瘍医から研究について知らされなければなりません。 発生前に、集学的な腫瘍ボード設定で患者を評価し、情報を提供することを強くお勧めします。

試験への介入は、非実験的な標準治療と見なされます。 試験中に使用される診断ツールや画像診断法は実験的なものではありません。 無益性または安全性に関する暫定的な分析は行われません。

バイアスを最小限に抑える方法

無作為化 1:1 の比率を使用して、2 つの治療群間でランダムに治療を割り当てるために、確率的最小化手法が使用されます。 コンピューターは、腫瘍の病期 (ステージ 0 対 I) とベースラインでの VHI (<34 対 ≥34) に基づいて、事前に定義された 2 つの層別化因子として動的に治療を選択します。

割り当ては、電子症例報告フォームを含む臨床試験管理システム内の専用 Web サイトを介して行われます。 募集期間中は、トライアルに参加していないシステム管理者のみがアルゴリズムと保存されたリストにアクセスできます。 治験責任医師は、患者の登録後にのみ割り当てを受け取ります。 基本的なランダム化リストと最小化アルゴリズムの詳細は公開されませんが、CTU ベルンで安全に保管されます。 これらすべての措置は、割り当ての隠蔽を確実にするのに役立ちます。

盲検法 手術と放射線療法には明らかな違いがあるため、この研究環境で盲検法を行うことはできません。