Röster: Röstkvalitet efter transoral CO2-laserkirurgi kontra strålbandsstrålning för struphuvudet (VoiceS)

Bakgrund och motivering

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) är den sjätte vanligaste typen av cancer i världen. Av alla huvud- och halscancer härrör cirka 30 % från struphuvudet. I Europa diagnostiseras årligen 52 000 patienter med cancer i struphuvudet. Cirka 50-60 % av struphuvudet skivepitelcancer uppstår från den glottiska regionen och över 80 % av dessa patienter uppträder i ett tidigt skede. Struphuvudet har viktiga roller i produktionen av röst, koordination av delutition och andning. Därför är behandlingsmålet för struphuvudcancer inte bara att uppnå maximal sjukdomskontroll, utan också att bibehålla funktionen. Transoral CO2-Laser Microsurgical Cordectomy (TLM) och strålbehandling är väletablerade standardbehandlingsmetoder för unilateral stadium 0-I karcinom in situ och skivepitelcancer i glottisk struphuvud (för enkelhetens skull kommer båda att nämnas som SCCGL genom hela detta protokoll). Baserat på olika kliniska studier och metaanalyser är funktionellt och onkologiskt utfall (total överlevnad och lokal kontroll) efter båda behandlingsmodaliteterna jämförbara. Det finns dock inga korrekt utförda randomiserade studier som jämför dessa behandlingar. Den enda sådana prövningen med slutpunkten röstkvalitet måste avslutas i förtid på grund av låg periodisering.

Behandlingsalternativet varierar anmärkningsvärt i olika länder och mellan institutioner. Speciellt i fallet med ensidig SCCGL bör andra faktorer som röstkvalitet, kulturella och socioekonomiska faktorer samt patienternas preferenser beaktas. Heshet är ett av de främsta och tidiga tecknen på SCCGL, medan både strålbehandling och TLM påverkar röstkvaliteten genom att förändra stämbandets rörelse och anatomi. En annan fråga som är värd att överväga är behandlingstiden. Operationen utförs på en dag följt av några dagars sjukhusvistelse. Däremot tillämpas strålbehandling i dagliga fraktioner. Även om varje fraktion bara tar några minuter, måste patienterna besöka den strålonkologiska avdelningen under en kurs på 4 till 7 veckor, beroende på institutionens preferens för dos och fraktionering. Uppföljningsschemana efter behandlingen är identiska för båda strategierna.

Skillnaderna mellan de båda behandlingsformerna har rapporterats utförligt. Men antingen på grund av ingen meningsfull skillnad eller på grund av heterogeniteten i röstanalysteknikerna, visade flera studier inga signifikanta skillnader medan bättre röstkvalitet rapporterades efter strålbehandling jämfört med TLM i andra studier.

Den traditionella strålbehandlingen innebär behandling av hela struphuvudet under en period av 4 till 7 veckor. Nyligen introducerades en ny strålbehandlingsteknik av ett team av forskare från Nederländerna, där den behandlade målvolymen består av inblandade stämband och därför 8 till 10 gånger mindre än målvolymerna som används för traditionell bestrålning av hela struphuvudet. Behandlingen reduceras till 16 fraktioner med högre dos per fraktion vilket motsvarar 3 veckor och en dag. Resultaten från en prospektiv kohort (n=30) med enkel stämbandsbestrålning (SVCI) jämfördes med resultaten från en historisk prospektiv kohort (n=131) som tidigare behandlats med hel struphuvudsstrålning vid samma institut. Medianuppföljningen var 30 månader. Rösthandikappindex (VHI) vid alla tidpunkter från och med den 6:e veckan efter SVCI var signifikant överlägset samma tidpunkter med konventionell strålbehandling. Dessutom rapporterades en jämförbar lokal kontroll med SVCI (100%) jämfört med konventionell strålbehandling (92%) efter två år, p=0,2412.

Sammanfattningsvis är den långsiktiga röstkvaliteten och det onkologiska resultatet (överlevnad och lokal tumörkontroll) jämförbara med både TLM och traditionell strålbehandling. Dessutom erbjuder den nya SVCI-tekniken en möjligen överlägsen långvarig röstkvalitet med minst lika onkologiskt resultat jämfört med traditionell strålbehandling. Med denna bakgrund är utredarnas huvudsakliga syfte att jämföra SVCI med TLM med huvudfokus på patientrapporterad röstkvalitet.

Utredningsbehandlingar och indikationer

Med indikationen att behandla SCCGL i ett tidigt stadium i en organkonserveringsmiljö kommer både TLM och SVCI att jämföras head-to-head, och därför betraktas som undersökningsbehandlingar.

Hittills kliniska bevis

I väl erkända internationella riktlinjer för cancerbehandling anses TLM och strålbehandling som jämförbara metoder för framgångsrik behandling av SCCGL i tidigt stadium. Baserat på olika kliniska studier och metaanalyser är funktionellt och onkologiskt utfall (total överlevnad och lokal kontroll) efter båda behandlingsmodaliteterna jämförbara. Det finns dock inga korrekt utförda randomiserade studier som jämför dessa behandlingar. Den enda sådana prövningen med slutpunkten röstkvalitet måste avslutas i förtid på grund av låg periodisering.

Skillnaderna mellan de båda behandlingsformerna har rapporterats utförligt. Men antingen på grund av ingen meningsfull skillnad eller på grund av heterogeniteten i röstanalysteknikerna, visade flera studier inga signifikanta skillnader medan bättre röstkvalitet rapporterades efter strålbehandling jämfört med TLM i andra studier. Ändå består det mesta av litteraturen av rapporter om retrospektiva fallserier med avsaknad av nivå I-bevis.

Motivering av val av studiepopulation

I linje med behörighetskriterierna kommer studiepopulationen att inkludera patienter som diagnostiserats med unilateralt belägen stadium 0-I SCCGL som anses vara berättigade både för strålbehandling och kirurgi av en multidisciplinär tumörnämnd. Båda behandlingssätten är väletablerade standarder.

Studiemål

Övergripande mål Det slutliga målet med studien är att jämföra behandlingsresultatet av SVCI och TLM för unilateral stadium 0-I SCCGL.

Primärt mål Jämförelse av patientrapporterad subjektiv röstkvalitet efter TLM och SVCI

Sekundära mål

• Kvalitativ postterapeutisk jämförelse av rösten mellan studiearmarna
• Kvantitativ postterapeutisk jämförelse av rösten mellan studiearmarna
• Jämförelse av det onkologiska utfallet mellan studiearmarna.
• Bedömning av toxicitet/morbiditet bland studiearmarna med de listade toxicitetsposterna i bilaga A. CTCAE v.5.0 kommer att användas för klassificeringen av toxicitet.

Säkerhetsmål - Bedömning av toxicitet/sjuklighet bland studiearmarna med de listade toxicitetspunkterna i bilaga A. CTCAE v.5.0 kommer att användas för klassificering av toxicitet.

Studieresultat

Primärt resultat

- Genomsnitt av VHI bedömt vid 6, 12, 18 och 24 månader

Sekundära resultat

• Perceptuellt intryck av rösten via grovhet - Andning - Heshet (RBH) bedömning vid 6, 12, 18 och 24 månader
• Kvantitativa egenskaper hos röst med hjälp av Jitter och Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) och Singing Power Ratio (SPR), som kommer att bedömas vid 6, 12, 18 och 24 månader
• Lokoregional kontroll av sjukdomen vid 2 och 5 år
• Behandlingstoxicitet vid 2 och 5 år baserat på CTCAE v.5.0

Andra resultat av intresse Patienten, sjukdomen och processuella egenskaper kommer att beskrivas.

Säkerhetsresultat Även om säkerhetseffektmåtten inom de sekundära effektmåtten kommer att publiceras först vid två tidpunkter (2 och 5 år), kommer toxiciteten att systematiskt utvärderas under och efter behandlingen i ett mer frekvent schema: under behandlingen, var tredje månad fram till 24 månader och var sjätte månad mellan den 24:e och 60:e månaden. Bedömning av toxicitet/morbiditet bland studiearmarna med de listade toxicitetsposterna i bilaga A. CTCAE v.5.0 kommer att användas för klassificeringen av toxicitet.

Studera design

Allmän studiedesign och motivering av design Detta är en prospektiv randomiserad multicenter öppen jämförande fas III-studie med en överlägsenhetsdesign (se avsnitt 11 för detaljer om statistiska överväganden). Det primära effektmåttet för denna studie är patientrapporterad subjektiv röstkvalitet mellan 6 och 24 månader efter randomisering.

Beräkningen av urvalsstorleken baseras på det primära resultatet, VHI vid 6 till 24 månader (genomsnitt). Baserat på litteraturen anser forskarna att VHI är jämförbart mellan TLM och traditionell strålbehandling av hela struphuvudet. Därför är arbetshypotesen att det finns en skillnad mellan TLM och SVCI vad gäller VHI. Al-Mamgani et al. rapporterade standardavvikelser för VHI från 2 till 10 poäng12. En skillnad på 8 poäng mellan de två grupperna anses vara kliniskt relevant och en konservativ standardavvikelse på 8 poäng antas. Baserat på ett medeltest med två prov, behövs 34 patienter (17 per grupp) för att upptäcka en skillnad i VHI vid en dubbelsidig alfa-nivå på 0,05 med en styrka på 80 %.

Denna provstorleksberäkning är konservativ. I analysen kommer den genomsnittliga skillnaden över fyra tidpunkter (6, 12, 18 och 24 månader) att modelleras och dessutom justeras för baslinjens VHI för att ge mer kraft. I varje center kommer patienter att registreras i studien av den lokala huvudutredaren. Den lokala PI kan vara en huvud- och halskirurg eller strålningsonkolog. Innan patienten samlas in måste patienten dock informeras om studien åtminstone av den behandlande kirurgen och strålningsonkologen. Det rekommenderas starkt att patienten utvärderas och informeras i en multidisciplinär tumörstyrelse innan ackumuleringen.

Interventioner i försöket betraktas som icke-experimentella standardbehandlingar. Inget diagnostiskt verktyg eller avbildningsmodalitet som kommer att användas under försöket är experimentellt. Ingen interimsanalys för meningslöshet eller säkerhet kommer att utföras.

Metoder för att minimera bias

Randomisering En probabilistisk minimeringsteknik kommer att användas för slumpmässig behandlingsallokering mellan de två behandlingsarmarna med ett 1:1-förhållande. Datorn väljer en behandling dynamiskt, baserat på tumörstadiet (stadium 0 vs. I), och VHI vid baslinjen (<34 vs. ≥34) som två fördefinierade stratifieringsfaktorer.

Tilldelning kommer att göras via en särskild webbplats inom ledningssystemet för kliniska prövningar som även innehåller de elektroniska fallrapportformulären. Endast systemadministratörer som annars inte är inblandade i försöket kommer att ha tillgång till algoritmen och lagrade listor under rekryteringsperioden. Utredarna får tilldelningen först efter registrering av en patient. De underliggande randomiseringslistorna och detaljerna om minimeringsalgoritmen kommer inte att avslöjas utan förvaras säkert på CTU Bern. Alla dessa åtgärder kommer att bidra till att dölja tilldelningen.

Blindningsprocedurer På grund av uppenbara skillnader mellan kirurgi och strålbehandling är det inte möjligt att ha en blindad design i denna studiemiljö.