ÄÄNI: äänenlaatu transoraalisen CO2-laserleikkauksen jälkeen verrattuna yhden äänihuulun säteilytykseen kurkunpään syöpää varten (VoiceS)

Tausta ja perustelut

Pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) on kuudenneksi yleisin syöpätyyppi maailmanlaajuisesti. Kaikista pään ja kaulan syövistä noin 30 % on peräisin kurkunpäästä. Euroopassa vuosittain 52 000 potilaalla diagnosoidaan kurkunpään syöpä. Noin 50–60 % kurkunpään levyepiteelikarsinoomista syntyy kielekkeen alueelta ja yli 80 % näistä potilaista esiintyy varhaisessa vaiheessa. Kurkunpäällä on tärkeä rooli äänen tuottamisessa, deglutiation koordinoinnissa ja hengittämisessä. Siksi kurkunpään syövän hoidon tavoitteena ei ole vain maksimaalisen taudinhallinnan saavuttaminen, vaan myös toiminnan ylläpitäminen. Transoraalinen CO2-laser-mikrokirurginen kordektomia (TLM) ja sädehoito ovat vakiintuneita standardihoitomenetelmiä yksipuoliselle vaiheen 0-I karsinooman in situ ja levyepiteelikarsinooman hoidolle (mukavuussyistä molemmat mainitaan SCCGL:nä tässä protokollassa). Erilaisten kliinisten tutkimusten ja meta-analyysien perusteella toiminnalliset ja onkologiset tulokset (kokonaiseloonjääminen ja paikallinen kontrolli) ovat vertailukelpoisia molempien hoitomuotojen jälkeen. Näitä hoitoja vertailevia asianmukaisesti suoritettuja satunnaistettuja tutkimuksia ei kuitenkaan ole olemassa. Ainoa tällainen kokeilu, jonka päätepiste oli äänenlaatu, jouduttiin sulkemaan ennenaikaisesti alhaisen kertymisen vuoksi.

Hoitovaihtoehto vaihtelee huomattavasti eri maissa ja eri laitoksissa. Erityisesti yksipuolisen SCCGL:n tapauksessa tulee ottaa huomioon muut tekijät, kuten äänen laatu, kulttuuriset ja sosioekonomiset tekijät sekä potilaiden mieltymykset. Käheys on yksi SCCGL:n tärkeimmistä ja varhaisista merkeistä, kun taas sekä sädehoito että TLM vaikuttavat äänen laatuun muuttamalla äänihuulien liikettä ja anatomiaa. Toinen huomionarvoinen asia on hoitoaika. Leikkaus suoritetaan yhdessä päivässä, jonka jälkeen on muutaman päivän sairaalahoito. Sitä vastoin sädehoitoa sovelletaan päivittäisissä fraktioissa. Vaikka jokainen fraktio kestää vain muutaman minuutin, potilaiden on vierailtava säteilyonkologian osastolla 4–7 viikon ajan riippuen laitoksen annoksen ja fraktioinnin mieltymyksestä. Hoidon jälkeiset seuranta-aikataulut ovat samat molemmissa strategioissa.

Molempien hoitomuotojen eroista on raportoitu laajasti. Kuitenkin, johtuen merkityksellisestä erosta tai äänianalyysitekniikoiden heterogeenisyydestä, useat tutkimukset eivät paljastaneet merkittäviä eroja, kun taas sädehoidon jälkeen äänenlaatu oli parempi verrattuna TLM:ään muissa tutkimuksissa.

Perinteinen sädehoito käsittää koko kurkunpään hoidon 4-7 viikon ajan. Hiljattain alankomaalainen tutkijaryhmä esitteli uuden sädehoitotekniikan, jossa käsitelty kohdetilavuus koostuu äänihuuletista ja on siten 8-10 kertaa pienempi kuin perinteisessä koko kurkunpään säteilytyksessä käytetyt kohdevolyymit. Hoito alennetaan 16 fraktioon suuremmalla annoksella fraktiota kohti, mikä vastaa 3 viikkoa ja päivää. Prospektiivisen kohortin (n=30) tuloksia yhden äänihuun säteilytyksellä (SVCI) verrattiin historiallisen prospektiivisen kohortin (n=131) tuloksiin, joita oli aiemmin hoidettu koko kurkunpään sädehoidolla samassa laitoksessa. Mediaani seuranta oli 30 kuukautta. Äänivammaindeksi (VHI) oli kaikilla aikapisteillä alkaen kuudennesta viikosta SVCI:n jälkeen merkittävästi parempi kuin samoissa aikapisteissä tavanomaisella sädehoidolla. Lisäksi vertailukelpoinen paikallinen kontrolli SVCI:llä (100 %) verrattuna tavanomaiseen sädehoitoon (92 %) raportoitiin kahden vuoden kuluttua, p = 0,2412.

Yhteenvetona voidaan todeta, että pitkän aikavälin äänenlaatu ja onkologinen lopputulos (eloonjääminen ja paikallinen kasvainhallinta) ovat verrattavissa sekä TLM:ään että perinteiseen sädehoitoon. Lisäksi uusi SVCI-tekniikka tarjoaa perinteiseen sädehoitoon verrattuna mahdollisesti ylivoimaisen pitkän aikavälin äänenlaadun vähintään yhtä suurella onkologisella lopputuloksella. Tällä taustalla tutkijoiden päätavoitteena on verrata SVCI:tä TLM:ään potilaan ilmoittaman äänenlaadun pääpainopisteenä.

Tutkimushoidot ja indikaatiot

Alhaisen vaiheen SCCGL:n hoidossa elinten säilytystilassa sekä TLM:ää että SVCI:tä verrataan keskenään, ja siksi niitä pidetään tutkimushoitoina.

Kliiniset todisteet tähän mennessä

Hyvin tunnustetuissa kansainvälisissä syövän hoitosuosituksissa TLM:ää ja sädehoitoa pidetään vertailukelpoisina menetelminä varhaisen vaiheen SCCGL:n onnistuneessa hoidossa. Erilaisten kliinisten tutkimusten ja meta-analyysien perusteella toiminnalliset ja onkologiset tulokset (kokonaiseloonjääminen ja paikallinen kontrolli) ovat vertailukelpoisia molempien hoitomuotojen jälkeen. Näitä hoitoja vertailevia asianmukaisesti suoritettuja satunnaistettuja tutkimuksia ei kuitenkaan ole olemassa. Ainoa tällainen kokeilu, jonka päätepiste oli äänenlaatu, jouduttiin sulkemaan ennenaikaisesti alhaisen kertymisen vuoksi.

Molempien hoitomuotojen eroista on raportoitu laajasti. Kuitenkin, johtuen merkityksellisestä erosta tai äänianalyysitekniikoiden heterogeenisyydestä, useat tutkimukset eivät paljastaneet merkittäviä eroja, kun taas sädehoidon jälkeen äänenlaatu oli parempi verrattuna TLM:ään muissa tutkimuksissa. Suurin osa kirjallisuudesta koostuu kuitenkin raporteista retrospektiivisistä tapaussarjoista, joista puuttuu I-tason todisteita.

Opintoväestön valinnan perustelut

Kelpoisuuskriteerien mukaisesti tutkimuspopulaatio sisältää potilaat, joilla on diagnosoitu yksipuolisesti sijainnut vaiheen 0-I SCCGL ja jotka monitieteisen kasvainlautakunnan katsotaan olevan kelvollisia sekä sädehoitoon että leikkaukseen. Molemmat hoitomenetelmät ovat vakiintuneita standardeja.

Opintojen tavoitteet

Kokonaistavoite Tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on verrata SVCI:n ja TLM:n hoitotuloksia yksipuoliselle vaiheen 0-I SCCGL:lle.

Ensisijainen tavoite Potilaan ilmoittaman subjektiivisen äänenlaadun vertailu TLM:n ja SVCI:n jälkeen

Toissijaiset tavoitteet

• Äänen laadullinen hoidon jälkeinen vertailu tutkimushaarojen välillä
• Äänen kvantitatiivinen hoidon jälkeinen vertailu tutkimushaarojen välillä
• Onkologisten tulosten vertailu tutkimusryhmien välillä.
• Toksisuuden/sairastuvuuden arviointi tutkimusryhmissä liitteessä A lueteltujen toksisuuskohteiden kanssa. Toksisuuksien luokittelussa käytetään CTCAE v.5.0:aa.

Turvallisuustavoitteet – Toksisuuden/sairastuvuuden arviointi tutkimusryhmissä liitteessä A lueteltujen toksisuuskohteiden kanssa. Toksisuuksien luokittelussa käytetään CTCAE v.5.0:aa.

Opintojen tulokset

Ensisijainen tulos

- VHI:n keskiarvo arvioituna 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kohdalla

Toissijaiset tulokset

• Äänen havaintovaikutelma karheus - Hengitys - käheys (RBH) arvioinnin perusteella 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kohdalla
• Äänen kvantitatiiviset ominaisuudet Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) ja Singing Power Ratio (SPR) avulla, jotka arvioidaan 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua
• Taudin paikallinen alueellinen valvonta 2 ja 5 vuoden iässä
• Hoidon toksisuus 2 ja 5 vuoden kohdalla perustuu CTCAE v.5.0:aan

Muita kiinnostavia tuloksia Potilas, sairaus ja toimenpiteen ominaisuudet kuvataan.

Turvallisuustulokset Vaikka toissijaisten päätepisteiden turvallisuuspäätepisteet julkaistaan ​​vain kahdessa vaiheessa (2 ja 5 vuotta), toksisuus arvioidaan systemaattisesti hoidon aikana ja sen jälkeen useammin: hoidon aikana, 3 kuukauden välein 24 kuukauden välein ja 6 kuukauden välein 24. ja 60. kuukauden välillä. Toksisuuden/sairastuvuuden arviointi tutkimusryhmissä liitteessä A lueteltujen toksisuuskohteiden kanssa. Toksisuuksien luokittelussa käytetään CTCAE v.5.0:aa.

Opintojen suunnittelu

Yleinen tutkimuksen suunnittelu ja suunnittelun perustelut Tämä on prospektiivinen satunnaistettu monikeskus avoin vertaileva vaiheen III tutkimus, jossa on paremmuussuunnitelma (katso luvusta 11 tilastollisten näkökohtien yksityiskohdat). Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on potilaan ilmoittama subjektiivinen äänenlaatu 6-24 kuukauden välillä satunnaistamisen jälkeen.

Otoskoon laskenta perustuu ensisijaiseen tulokseen, VHI-arvoon 6–24 kuukauden kohdalla (keskiarvo). Kirjallisuuden perusteella tutkijat pitävät VHI:tä vertailukelpoisena TLM:n ja perinteisen koko kurkunpään sädehoidon välillä. Siksi työhypoteesi on, että TLM:n ja SVCI:n välillä on ero VHI:n suhteen. Al-Mamgani et ai. raportoitu keskihajonnat VHI:lle, jotka vaihtelivat 2–10 pisteen välillä12. 8 pisteen eroa näiden kahden ryhmän välillä pidetään kliinisesti merkityksellisenä ja konservatiiviseksi 8 pisteen keskihajonnan oletetaan. Kahden näytteen keskiarvotestin perusteella tarvitaan 34 potilasta (17 ryhmää kohden) VHI-eron havaitsemiseksi kaksipuolisella alfa-tasolla 0,05 teholla 80 %.

Tämä otoskoon laskelma on konservatiivinen. Analyysissa keskimääräinen ero neljältä aikapisteeltä (6, 12, 18 ja 24 kuukautta) mallinnetaan ja säädetään lisäksi VHI:n perusviivalle, jotta saadaan enemmän tehoa. Jokaisessa keskuksessa paikallinen päätutkija ottaa potilaat mukaan tutkimukseen. Paikallinen PI voi olla pään ja kaulan kirurgi tai säteilyonkologi. Ennen potilaan karttumista potilaalle on kuitenkin tiedotettava tutkimuksesta ainakin hoitavalta kirurgilta ja sädeonkologilta. On erittäin suositeltavaa, että potilas arvioidaan ja hänelle annetaan tietoa monitieteisessä kasvainlautakunnassa ennen kertymistä.

Kokeen interventioita pidetään ei-kokeellisina standardihoitoina. Mikään tutkimuksen aikana käytettävä diagnostinen työkalu tai kuvantamismenetelmä ei ole kokeellista. Mitään välianalyysiä turhasta tai turvallisuudesta ei tehdä.

Menetelmät harhan minimoimiseksi

Satunnaistaminen Todennäköisyyspohjaista minimointitekniikkaa käytetään satunnaisessa hoidon jakamisessa kahden hoitohaaran välillä suhteessa 1:1. Tietokone valitsee hoidon dynaamisesti kasvainvaiheen (vaihe 0 vs. I) ja lähtötilanteen VHI:n (<34 vs. ≥34) perusteella kahdeksi ennalta määrätyksi kerrostustekijäksi.

Jakaminen tapahtuu kliinisten tutkimusten hallintajärjestelmässä olevan verkkosivuston kautta, joka sisältää myös sähköiset tapausraporttilomakkeet. Vain järjestelmänvalvojat, jotka eivät muuten ole mukana kokeilussa, pääsevät käyttämään algoritmia ja tallennettuja listoja rekrytointijakson aikana. Tutkijat saavat määräyksen vasta potilaan rekisteröinnin jälkeen. Taustalla olevia satunnaistusluetteloita ja minimointialgoritmin yksityiskohtia ei julkisteta, vaan ne säilytetään turvallisesti CTU Bernissä. Kaikki nämä toimenpiteet auttavat varmistamaan jakamisen salaamisen.

Sokkoutustoimenpiteet Leikkauksen ja sädehoidon välisten ilmeisten erojen vuoksi ei ole mahdollista käyttää sokkoutettua suunnittelua tässä tutkimusympäristössä.