VoiceS : qualité de la voix après chirurgie transorale au laser CO2 par rapport à l'irradiation d'une seule corde vocale pour le cancer du larynx (VoiceS)

Contexte et justification

Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) est le 6e type de cancer le plus répandu dans le monde. De tous les cancers de la tête et du cou, environ 30 % proviennent du larynx. En Europe, chaque année 52.000 patients sont diagnostiqués avec un cancer du larynx. Environ 50 à 60 % des carcinomes épidermoïdes du larynx proviennent de la région glottique et plus de 80 % de ces patients se présentent à un stade précoce. Le larynx joue un rôle important dans la production de la voix, la coordination de la déglutition et la respiration. Par conséquent, l'objectif du traitement du cancer du larynx n'est pas seulement la réalisation d'un contrôle maximal de la maladie, mais également le maintien de la fonction. La cordectomie microchirurgicale transorale au laser CO2 (TLM) et la radiothérapie sont des modalités de traitement standard bien établies pour le carcinome unilatéral de stade 0-I in situ et le carcinome épidermoïde du larynx glottique (pour plus de commodité, les deux seront mentionnés comme SCCGL tout au long de ce protocole). Sur la base de diverses études cliniques et méta-analyses, les résultats fonctionnels et oncologiques (survie globale et contrôle local) après les deux modalités de traitement sont comparables. Cependant, il n'existe aucun essai randomisé correctement mené comparant ces traitements. Le seul essai de ce type avec comme critère d'évaluation la qualité de la voix a dû être clôturé prématurément en raison d'une faible accumulation.

L'option de traitement varie considérablement d'un pays à l'autre et d'une institution à l'autre. Surtout dans le cas d'un SCCGL unilatéral, d'autres facteurs tels que la qualité de la voix, les facteurs culturels et socio-économiques et la préférence des patients doivent être pris en compte. L'enrouement est l'un des signes principaux et précoces de SCCGL, alors que la radiothérapie et la TLM influencent la qualité de la voix en modifiant le mouvement et l'anatomie des cordes vocales. Un autre problème à considérer est le temps de traitement. La chirurgie est réalisée en une journée suivie de quelques jours d'hospitalisation. En revanche, la radiothérapie est appliquée en fractions quotidiennes. Bien que chaque fraction ne prenne que quelques minutes, les patients doivent se rendre au service de radio-oncologie sur une durée de 4 à 7 semaines, selon la préférence institutionnelle de dose et de fractionnement. Les calendriers de suivi post-traitement sont identiques pour les deux stratégies.

Les différences entre les deux modalités de traitement ont été largement rapportées. Cependant, soit en raison de l'absence de différence significative, soit en raison de l'hétérogénéité des techniques d'analyse de la voix, plusieurs études n'ont révélé aucune différence significative alors qu'une meilleure qualité de la voix a été rapportée après la radiothérapie par rapport à la TLM dans d'autres études.

La radiothérapie traditionnelle consiste à traiter l'ensemble du larynx sur une période de 4 à 7 semaines. Récemment, une nouvelle technique de radiothérapie a été introduite par une équipe de chercheurs des Pays-Bas, où le volume cible traité consiste en une corde vocale impliquée et donc 8 à 10 fois plus petit que les volumes cibles utilisés pour l'irradiation traditionnelle du larynx entier. Le traitement est réduit à 16 fractions avec une dose plus élevée par fraction qui correspond à 3 semaines et un jour. Les résultats d'une cohorte prospective (n=30) avec irradiation d'une seule corde vocale (SVCI) ont été comparés aux résultats d'une cohorte prospective historique (n=131) précédemment traitée par radiothérapie du larynx entier dans le même institut. Le suivi médian était de 30 mois. L'indice de handicap vocal (VHI) à tous les points temporels à partir de la 6ème semaine après SVCI était significativement supérieur aux mêmes points temporels avec la radiothérapie conventionnelle. De plus, un contrôle local comparable avec SVCI (100%) vs radiothérapie conventionnelle (92%) a été rapporté à deux ans, p=0,2412.

En conclusion, la qualité de la voix à long terme et les résultats oncologiques (survie et contrôle local de la tumeur) sont comparables à la fois à la TLM et à la radiothérapie traditionnelle. De plus, la nouvelle technique SVCI offre une qualité de voix à long terme éventuellement supérieure avec un résultat oncologique au moins égal par rapport à la radiothérapie traditionnelle. Dans ce contexte, l'objectif principal des enquêteurs est de comparer le SVCI au TLM en mettant l'accent sur la qualité de la voix rapportée par le patient.

Traitements expérimentaux et indication

Avec l'indication de traiter le SCCGL à un stade précoce dans un cadre de préservation d'organes, le TLM et le SVCI vont être comparés en tête-à-tête et sont donc considérés comme des traitements expérimentaux.

Preuves cliniques à ce jour

Dans les directives internationales bien reconnues sur le traitement du cancer, la TLM et la radiothérapie sont considérées comme des modalités comparables pour le traitement réussi du SCCGL à un stade précoce. Sur la base de diverses études cliniques et méta-analyses, les résultats fonctionnels et oncologiques (survie globale et contrôle local) après les deux modalités de traitement sont comparables. Cependant, il n'existe aucun essai randomisé correctement mené comparant ces traitements. Le seul essai de ce type avec comme critère d'évaluation la qualité de la voix a dû être clôturé prématurément en raison d'une faible accumulation.

Les différences entre les deux modalités de traitement ont été largement rapportées. Cependant, soit en raison de l'absence de différence significative, soit en raison de l'hétérogénéité des techniques d'analyse de la voix, plusieurs études n'ont révélé aucune différence significative alors qu'une meilleure qualité de la voix a été rapportée après la radiothérapie par rapport à la TLM dans d'autres études. Néanmoins, la plupart de la littérature se compose de rapports sur des séries de cas rétrospectives avec le manque de preuves de niveau I.

Justification du choix de la population étudiée

Conformément aux critères d'éligibilité, la population de l'étude comprendra des patients diagnostiqués avec un SCCGL de stade 0-I unilatéralement situé qui sont considérés comme éligibles à la fois pour la radiothérapie et la chirurgie par un comité multidisciplinaire des tumeurs. Les deux modalités de traitement sont des normes bien établies.

Objectifs de l'étude

Objectif global L'objectif ultime de l'étude est de comparer les résultats du traitement du SVCI et du TLM pour le SCCGL unilatéral de stade 0-I.

Objectif principal Comparaison de la qualité de la voix subjective rapportée par le patient après TLM et SVCI

Objectifs secondaires

• Comparaison qualitative post-thérapeutique de la voix entre les bras de l'étude
• Comparaison post-thérapeutique quantitative de la voix entre les bras de l'étude
• Comparaison des résultats oncologiques entre les bras de l'étude.
• Évaluation de la toxicité/morbidité parmi les bras de l'étude avec les éléments de toxicité répertoriés fournis à l'annexe A. CTCAE v.5.0 sera utilisé pour la classification des toxicités.

Objectifs de sécurité - Évaluation de la toxicité/morbidité parmi les bras de l'étude avec les éléments de toxicité répertoriés fournis à l'annexe A. CTCAE v.5.0 sera utilisé pour la classification des toxicités.

Résultats de l'étude

Résultat primaire

- Moyenne du VHI évalué à 6, 12, 18 et 24 mois

Résultats secondaires

• Impression perceptive de la voix via l'évaluation Roughness - Breathiness - Enrouement (RBH) à 6, 12, 18 et 24 mois
• Caractéristiques quantitatives de la voix au moyen de Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) et Singing Power Ratio (SPR), qui seront évalués à 6, 12, 18 et 24 mois
• Contrôle loco-régional de la maladie à 2 et 5 ans
• Toxicité du traitement à 2 et 5 ans selon CTCAE v.5.0

Autres résultats d'intérêt Le patient, la maladie et les caractéristiques de la procédure seront décrits.

Résultats de sécurité Bien que les paramètres de sécurité dans les critères secondaires ne soient publiés qu'à deux moments (2 et 5 ans), la toxicité sera systématiquement évaluée pendant et après le traitement selon un calendrier plus fréquent : pendant le traitement, tous les 3 mois jusqu'à 24 mois, et tous les 6 mois entre le 24e et le 60e mois. Évaluation de la toxicité/morbidité parmi les bras de l'étude avec les éléments de toxicité répertoriés fournis à l'annexe A. CTCAE v.5.0 sera utilisé pour la classification des toxicités.

Étudier le design

Schéma général de l'étude et justification du schéma Il s'agit d'une étude de phase III comparative, prospective, randomisée, multicentrique, en ouvert, avec un schéma de supériorité (voir la section 11 pour le détail des considérations statistiques). Le critère d'évaluation principal de cette étude est la qualité de la voix subjective rapportée par les patients entre 6 et 24 mois après la randomisation.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur le résultat principal, le VHI à 6 à 24 mois (moyenne). Sur la base de la littérature, les investigateurs considèrent que le VHI est comparable entre la TLM et la radiothérapie traditionnelle du larynx entier. Par conséquent, l'hypothèse de travail est qu'il existe une différence entre TLM et SVCI en ce qui concerne le VHI. Al-Mamgani et al. ont rapporté des écarts-types pour le VHI allant de 2 à 10 points de score12. Une différence de 8 points entre les deux groupes est considérée comme cliniquement pertinente et un écart type conservateur de 8 points est supposé. Sur la base d'un test de moyenne à deux échantillons, 34 patients (17 par groupe) sont nécessaires pour détecter une différence de VHI à un niveau alpha bilatéral de 0,05 avec une puissance de 80 %.

Ce calcul de la taille de l'échantillon est prudent. Dans l'analyse, la différence moyenne sur quatre points dans le temps (6, 12, 18 et 24 mois) sera modélisée et ajustée en plus pour le VHI de base afin d'obtenir plus de puissance. Dans chaque centre, les patients seront inscrits à l'étude par l'investigateur principal local. L'IP local peut être un chirurgien de la tête et du cou ou un radio-oncologue. Cependant, avant l'inscription du patient, le patient doit être informé de l'étude au moins par le chirurgien traitant et le radio-oncologue. Il est fortement recommandé que le patient soit évalué et informé dans un cadre de conseil de tumeur multidisciplinaire avant l'exercice.

Les interventions dans l'essai sont considérées comme des traitements standard non expérimentaux. Aucun outil de diagnostic ou modalité d'imagerie qui sera utilisé au cours de l'essai n'est expérimental. Aucune analyse intermédiaire de futilité ou de sécurité ne sera effectuée.

Méthodes de minimisation des biais

Randomisation Une technique de minimisation probabiliste sera utilisée pour l'attribution aléatoire du traitement entre les deux bras de traitement en utilisant un ratio de 1:1. L'ordinateur choisit un traitement de manière dynamique, en fonction du stade de la tumeur (stade 0 contre I) et du VHI au départ (<34 contre ≥34) en tant que deux facteurs de stratification prédéfinis.

L'attribution se fera via un site Web dédié au sein du système de gestion des essais cliniques contenant également les formulaires électroniques de rapport de cas. Seuls les administrateurs système qui ne sont pas autrement impliqués dans l'essai auront accès à l'algorithme et aux listes stockées pendant la période de recrutement. Les enquêteurs ne reçoivent l'allocation qu'après l'enregistrement d'un patient. Les listes de randomisation sous-jacentes et les détails de l'algorithme de minimisation ne seront pas divulgués mais conservés en toute sécurité à la CTU Berne. Toutes ces mesures contribueront à assurer la dissimulation de l'attribution.

Procédures en aveugle En raison des différences évidentes entre la chirurgie et la radiothérapie, il n'est pas possible d'avoir une conception en aveugle dans ce contexte d'étude.