Stemmer: Stemmekvalitet etter transoral CO2-laserkirurgi versus enkelt stemmebåndbestråling for strupekreft (VoiceS)

Bakgrunn og begrunnelse

Plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) er den sjette vanligste krefttypen på verdensbasis. Av alle hode- og nakkekreft kommer omtrent 30 % fra strupehodet. I Europa diagnostiseres årlig 52.000 pasienter med kreft i strupehodet. Omtrent 50-60 % av larynx plateepitelkarsinomer oppstår fra den glottiske regionen, og over 80 % av disse pasientene kommer i et tidlig stadium. Strupestrupen har viktige roller i produksjon av stemme, koordinering av delution og respirasjon. Derfor er behandlingsmålet for strupekreft ikke bare oppnåelse av maksimal sykdomskontroll, men også opprettholdelse av funksjon. Transoral CO2-Laser Microsurgical Cordectomy (TLM) og strålebehandling er veletablerte standardbehandlingsmodaliteter for unilateral stadium 0-I karsinom in situ og plateepitelkarsinom i glottisk strupehode (for enkelhets skyld vil begge bli nevnt som SCCGL gjennom denne protokollen). Basert på ulike kliniske studier og metaanalyser, er funksjonelt og onkologisk utfall (total overlevelse og lokal kontroll) etter begge behandlingsmodaliteter sammenlignbare. Det finnes imidlertid ingen riktig utførte randomiserte studier som sammenligner disse behandlingene. Den eneste slike utprøving med endepunktet stemmekvalitet måtte avsluttes for tidlig på grunn av lav akkumulering.

Behandlingsalternativet varierer bemerkelsesverdig i forskjellige land og mellom institusjoner. Spesielt ved ensidig SCCGL bør andre faktorer som stemmekvalitet, kulturelle og sosioøkonomiske faktorer og pasientenes preferanser vurderes. Heshet er et av de viktigste og tidlige tegnene på SCCGL, mens både strålebehandling og TLM påvirker stemmekvaliteten ved å endre stemmebåndets bevegelse og anatomi. Et annet problem verdt å vurdere er behandlingstiden. Kirurgi utføres på én dag etterfulgt av noen dagers sykehusopphold. Derimot brukes strålebehandling i daglige fraksjoner. Selv om hver fraksjon bare tar noen få minutter, må pasientene besøke stråleonkologisk avdeling i løpet av 4 til 7 uker, avhengig av institusjonens preferanse for dose og fraksjonering. Oppfølgingsplanene etter behandling er identiske for begge strategiene.

Forskjellene mellom begge behandlingsmetodene er omfattende rapportert. Imidlertid, enten på grunn av ingen meningsfull forskjell eller på grunn av heterogeniteten i stemmeanalyseteknikkene, avslørte flere studier ingen signifikante forskjeller mens bedre stemmekvalitet ble rapportert etter strålebehandling sammenlignet med TLM i andre studier.

Den tradisjonelle strålebehandlingen innebærer behandling av hele strupehodet over en periode på 4 til 7 uker. Nylig ble en ny strålebehandlingsteknikk introdusert av et team av forskere fra Nederland, der det behandlede målvolumet består av involvert stemmebånd og derfor 8 til 10 ganger mindre enn målvolumene som brukes for tradisjonell bestråling av hele strupehodet. Behandlingen reduseres til 16 fraksjoner med høyere dose per fraksjon som tilsvarer 3 uker og en dag. Resultatene fra en prospektiv kohort (n=30) med enkelt stemmebåndsbestråling (SVCI) ble sammenlignet med resultatene fra en historisk prospektiv kohort (n=131) tidligere behandlet med strålebehandling av hele strupehodet ved samme institutt. Median oppfølging var 30 måneder. Stemmehandikapindeksen (VHI) på alle tidspunkter fra og med 6. uke etter SVCI var signifikant bedre enn de samme tidspunktene med konvensjonell strålebehandling. Dessuten ble en sammenlignbar lokal kontroll med SVCI (100 %) sammenlignet med konvensjonell strålebehandling (92 %) rapportert etter to år, p=0,2412.

Som konklusjon er den langsiktige stemmekvaliteten og det onkologiske resultatet (overlevelse og lokal tumorkontroll) sammenlignbare med både TLM og tradisjonell strålebehandling. Videre tilbyr den nye SVCI-teknikken en muligens overlegen langsiktig stemmekvalitet med et minst like onkologisk resultat sammenlignet med tradisjonell strålebehandling. Med denne bakgrunnen er etterforskernes hovedmål å sammenligne SVCI med TLM med hovedfokus på pasientrapportert stemmekvalitet.

Utredningsbehandlinger og indikasjoner

Med indikasjon om å behandle tidlig stadium SCCGL i organkonservering, vil både TLM og SVCI bli sammenlignet head-to-head, og derfor betraktes som undersøkelsesbehandlinger.

Klinisk bevis til dags dato

I godt anerkjente internasjonale retningslinjer for kreftbehandling anses TLM og strålebehandling som sammenlignbare modaliteter for vellykket behandling av tidlig stadium SCCGL. Basert på ulike kliniske studier og metaanalyser, er funksjonelt og onkologisk utfall (total overlevelse og lokal kontroll) etter begge behandlingsmodaliteter sammenlignbare. Det finnes imidlertid ingen riktig utførte randomiserte studier som sammenligner disse behandlingene. Den eneste slike utprøving med endepunktet stemmekvalitet måtte avsluttes for tidlig på grunn av lav akkumulering.

Forskjellene mellom begge behandlingsmetodene er omfattende rapportert. Imidlertid, enten på grunn av ingen meningsfull forskjell eller på grunn av heterogeniteten i stemmeanalyseteknikkene, avslørte flere studier ingen signifikante forskjeller mens bedre stemmekvalitet ble rapportert etter strålebehandling sammenlignet med TLM i andre studier. Det meste av litteraturen består likevel av rapporter om retrospektive saksserier med mangel på nivå I-bevis.

Begrunnelse for valg av studiepopulasjon

I tråd med kvalifikasjonskriteriene vil studiepopulasjonen inkludere pasienter diagnostisert med unilateralt plassert stadium 0-I SCCGL som anses som kvalifiserte både for strålebehandling og kirurgi av et multidisiplinært tumorstyre. Begge behandlingsmetodene er veletablerte standarder.

Studiemål

Overordnet mål Det endelige målet med studien er å sammenligne behandlingsresultatet av SVCI og TLM for unilateral stadium 0-I SCCGL.

Primært mål Sammenligning av pasientrapportert subjektiv stemmekvalitet etter TLM og SVCI

Sekundære mål

• Kvalitativ postterapeutisk sammenligning av stemmen mellom studiearmer
• Kvantitativ postterapeutisk sammenligning av stemmen mellom studiearmer
• Sammenligning av det onkologiske resultatet mellom studiearmer.
• Vurdering av toksisitet/morbiditet blant studiearmer med de listede toksisitetselementene gitt i vedlegg A. CTCAE v.5.0 vil bli brukt for klassifisering av toksisitet.

Sikkerhetsmål - Vurdering av toksisitet/morbiditet blant studiearmer med de listede toksisitetselementene gitt i vedlegg A. CTCAE v.5.0 vil bli brukt for klassifisering av toksisiteter.

Studieresultater

Primært resultat

- Gjennomsnitt av VHI vurdert ved 6, 12, 18 og 24 måneder

Sekundære utfall

• Perseptuelt inntrykk av stemmen via grovhet - pust - heshet (RBH) vurdering ved 6, 12, 18 og 24 måneder
• Kvantitative karakteristikker av stemmen ved hjelp av Jitter og Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) og Singing Power Ratio (SPR), som vil bli vurdert til 6, 12, 18 og 24 måneder
• Loko-regional kontroll av sykdommen ved 2 og 5 år
• Behandlingstoksisitet ved 2 og 5 år basert på CTCAE v.5.0

Andre resultater av interesse Pasienten, sykdommen og prosedyrekarakteristika vil bli beskrevet.

Sikkerhetsresultater Selv om sikkerhetsendepunktene innenfor de sekundære endepunktene vil bli publisert kun på to tidspunkter (2 og 5 år), vil toksisiteten vurderes systematisk under og etter behandlingen i en hyppigere tidsplan: under behandlingen, hver 3. måned frem til 24 måneder, og hver 6. måned mellom 24. og 60. måned. Vurdering av toksisitet/morbiditet blant studiearmer med de listede toksisitetselementene gitt i vedlegg A. CTCAE v.5.0 vil bli brukt for klassifisering av toksisitet.

Studere design

Generell studiedesign og begrunnelse for design Dette er en prospektiv randomisert multisenter åpen komparativ fase III-studie med et overlegenhetsdesign (se seksjon 11 for detaljer om statistiske betraktninger). Det primære endepunktet for denne studien er pasientrapportert subjektiv stemmekvalitet mellom 6 og 24 måneder etter randomisering.

Beregningen av utvalgsstørrelsen er basert på det primære resultatet, VHI ved 6 til 24 måneder (gjennomsnitt). Basert på litteraturen anser etterforskerne VHI for å være sammenlignbar mellom TLM og tradisjonell strålebehandling av hele strupehodet. Derfor er arbeidshypotesen at det er en forskjell mellom TLM og SVCI med hensyn til VHI. Al-Mamgani et al. rapporterte standardavvik for VHI fra 2 til 10 poengpoeng12. En forskjell på 8 poeng mellom de to gruppene anses som klinisk relevant og det antas et konservativt standardavvik på 8 poeng. Basert på en middeltest med to prøver, trengs 34 pasienter (17 per gruppe) for å oppdage en forskjell i VHI ved et tosidig alfa-nivå på 0,05 med en styrke på 80 %.

Denne prøvestørrelsesberegningen er konservativ. I analysen vil den gjennomsnittlige forskjellen over fire tidspunkter (6, 12, 18 og 24 måneder) modelleres og i tillegg justeres for baseline VHI for å gi mer kraft. I hvert senter vil pasienter bli registrert i studien av den lokale hovedetterforskeren. Den lokale PI kan være en hode- og nakkekirurg eller strålingsonkolog. Før pasientakkumulering må imidlertid pasienten informeres om studien i det minste av den behandlende kirurgen og stråleonkologen. Det anbefales sterkt at pasienten blir evaluert og informert i en multidisiplinær tumortavle før opptjening.

Intervensjoner i forsøket anses som ikke-eksperimentelle standardbehandlinger. Ingen diagnostisk verktøy eller bildemodalitet som vil bli brukt under forsøket er eksperimentelt. Ingen foreløpig analyse for nytteløshet eller sikkerhet vil bli utført.

Metoder for å minimere skjevhet

Randomisering En probabilistisk minimeringsteknikk vil bli brukt for tilfeldig behandlingstildeling mellom de to behandlingsarmene ved bruk av et 1:1-forhold. Datamaskinen velger en behandling dynamisk, basert på tumorstadiet (stadium 0 vs. I), og VHI ved baseline (<34 vs. ≥34) som to forhåndsdefinerte stratifiseringsfaktorer.

Tildeling vil skje via en dedikert nettside innenfor styringssystemet for kliniske utprøvinger som også inneholder elektroniske saksrapportskjemaer. Kun systemadministratorer som ellers ikke er involvert i utprøvingen vil ha tilgang til algoritmen og lagrede lister i rekrutteringsperioden. Etterforskere mottar tildelingen først etter registrering av en pasient. De underliggende randomiseringslistene og detaljer om minimeringsalgoritmen vil ikke bli avslørt, men oppbevares sikkert på CTU Bern. Alle disse tiltakene vil bidra til å sikre tilsløring av tildeling.

Blindingsprosedyrer På grunn av åpenbare forskjeller mellom kirurgi og strålebehandling, er det ikke mulig å ha et blindet design i denne studiesettingen.