VoiceS: Jakość głosu po przezustnej operacji laserem CO2 w porównaniu z napromieniowaniem pojedynczego struny głosowej w przypadku raka krtani (VoiceS)

Tło i uzasadnienie

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) jest szóstym najczęściej występującym rodzajem raka na świecie. Spośród wszystkich raków głowy i szyi około 30% pochodzi z krtani. W Europie co roku diagnozuje się raka krtani u 52 000 pacjentów. Około 50-60% raków płaskonabłonkowych krtani wywodzi się z okolicy głośni, a ponad 80% tych pacjentów występuje we wczesnym stadium. Krtań odgrywa ważną rolę w wytwarzaniu głosu, koordynacji połykania i oddychaniu. Dlatego celem leczenia raka krtani jest nie tylko osiągnięcie maksymalnej kontroli choroby, ale także utrzymanie funkcji. Przezustna kordektomia mikrochirurgiczna CO2 (TLM) i radioterapia to dobrze ugruntowane standardowe metody leczenia jednostronnego raka in situ w stadium 0-I i raka płaskonabłonkowego krtani (dla wygody oba będą wymieniane jako SCCGL w niniejszym protokole). Na podstawie różnych badań klinicznych i metaanaliz wyniki czynnościowe i onkologiczne (przeżycie całkowite i kontrola miejscowa) po zastosowaniu obu metod leczenia są porównywalne. Jednak nie istnieją właściwie przeprowadzone randomizowane badania porównujące te metody leczenia. Jedyna taka próba, której punktem końcowym była jakość głosu, musiała zostać przedwcześnie zamknięta z powodu niskiego naliczenia.

Możliwości leczenia różnią się znacznie w różnych krajach i instytucjach. Szczególnie w przypadku jednostronnego SCCGL należy wziąć pod uwagę inne czynniki, takie jak jakość głosu, czynniki kulturowe i społeczno-ekonomiczne oraz preferencje pacjentów. Chrypka jest jednym z głównych i wczesnych objawów SCCGL, podczas gdy zarówno radioterapia, jak i TLM wpływają na jakość głosu poprzez zmianę ruchu i anatomii strun głosowych. Kolejną kwestią wartą rozważenia jest czas trwania leczenia. Operacja przeprowadzana jest w ciągu jednego dnia, po czym następuje kilkudniowy pobyt w szpitalu. Natomiast radioterapię stosuje się we frakcjach dziennych. Chociaż każda frakcja zajmuje tylko kilka minut, pacjenci muszą odwiedzać oddział radioterapii onkologicznej przez 4 do 7 tygodni, w zależności od preferencji instytucji co do dawki i frakcjonowania. Schematy obserwacji po leczeniu są identyczne dla obu strategii.

Różnice między obydwoma sposobami leczenia zostały obszernie opisane. Jednakże, albo z powodu braku znaczącej różnicy, albo z powodu heterogeniczności technik analizy głosu, kilka badań nie wykazało znaczących różnic, podczas gdy w innych badaniach odnotowano lepszą jakość głosu po radioterapii w porównaniu z TLM.

Tradycyjna radioterapia obejmuje leczenie całej krtani przez okres od 4 do 7 tygodni. Niedawno zespół naukowców z Holandii wprowadził nową technikę radioterapii, w której leczona objętość docelowa składa się z zajętej struny głosowej, a zatem jest od 8 do 10 razy mniejsza niż objętość docelowa stosowana w tradycyjnym napromienianiu całej krtani. Kurację ogranicza się do 16 frakcji z większą dawką na frakcję, co odpowiada 3 tygodniom i jednemu dniu. Wyniki prospektywnej kohorty (n=30) z napromienianiem pojedynczej struny głosowej (SVCI) porównano z wynikami historycznej prospektywnej kohorty (n=131) wcześniej leczonej radioterapią całej krtani w tym samym instytucie. Mediana okresu obserwacji wynosiła 30 miesięcy. Wskaźnik upośledzenia głosu (VHI) we wszystkich punktach czasowych, począwszy od 6. tygodnia po SVCI, był znacznie lepszy niż w tych samych punktach czasowych w przypadku konwencjonalnej radioterapii. Ponadto porównywalna kontrola miejscowa z SVCI (100%) w porównaniu z konwencjonalną radioterapią (92%) została zgłoszona po dwóch latach, p=0,2412.

Podsumowując, długoterminowa jakość głosu i wyniki onkologiczne (przeżycie i miejscowa kontrola guza) są porównywalne zarówno z TLM, jak i tradycyjną radioterapią. Co więcej, nowa technika SVCI oferuje prawdopodobnie lepszą długoterminową jakość głosu z co najmniej równymi wynikami onkologicznymi w porównaniu z tradycyjną radioterapią. Na tym tle głównym celem badaczy jest porównanie SVCI z TLM, z naciskiem na jakość głosu zgłaszaną przez pacjentów.

Zabiegi badawcze i wskazania

Ze wskazaniem do leczenia wczesnego stadium SCCGL w warunkach oszczędzania narządów, zarówno TLM, jak i SVCI będą porównywane bezpośrednio i dlatego są uważane za leczenie eksperymentalne.

Dotychczasowe dowody kliniczne

W dobrze uznanych międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia raka, TLM i radioterapia są uważane za porównywalne metody skutecznego leczenia wczesnego stadium SCCGL. Na podstawie różnych badań klinicznych i metaanaliz wyniki czynnościowe i onkologiczne (przeżycie całkowite i kontrola miejscowa) po zastosowaniu obu metod leczenia są porównywalne. Jednak nie istnieją właściwie przeprowadzone randomizowane badania porównujące te metody leczenia. Jedyna taka próba, której punktem końcowym była jakość głosu, musiała zostać przedwcześnie zamknięta z powodu niskiego naliczenia.

Różnice między obydwoma sposobami leczenia zostały obszernie opisane. Jednakże, albo z powodu braku znaczącej różnicy, albo z powodu heterogeniczności technik analizy głosu, kilka badań nie wykazało znaczących różnic, podczas gdy w innych badaniach odnotowano lepszą jakość głosu po radioterapii w porównaniu z TLM. Niemniej jednak większość piśmiennictwa składa się z doniesień o retrospektywnych seriach przypadków z brakiem dowodów poziomu I.

Uzasadnienie wyboru badanej populacji

Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi populacja badana będzie obejmować pacjentów, u których zdiagnozowano jednostronnie umiejscowiony SCCGL w stadium 0-I, którzy zostali uznani za kwalifikujących się zarówno do radioterapii, jak i do zabiegu chirurgicznego przez multidyscyplinarną komisję ds. guzów. Obie metody leczenia są dobrze ugruntowanymi standardami.

Cele studiów

Cel ogólny Ostatecznym celem badania jest porównanie wyników leczenia SVCI i TLM w przypadku jednostronnego SCCGL w stadium 0-I.

Główny cel Porównanie subiektywnej jakości głosu zgłaszanej przez pacjentów po TLM i SVCI

Cele drugorzędne

• Jakościowe porównanie postterapeutyczne głosu między badanymi ramionami
• Ilościowe porównanie postterapeutyczne głosu między badanymi ramionami
• Porównanie wyniku onkologicznego między ramionami badania.
• Ocena toksyczności/zachorowalności wśród grup badawczych z wymienionymi pozycjami toksyczności podanymi w Załączniku A. CTCAE wersja 5.0 zostanie wykorzystana do klasyfikacji toksyczności.

Cele bezpieczeństwa — ocena toksyczności/zachorowalności wśród badanych grup z wymienionymi pozycjami toksyczności przedstawionymi w dodatku A. CTCAE wersja 5.0 zostanie wykorzystana do klasyfikacji toksyczności.

Wyniki badań

Główny wynik

- Średnia VHI oceniana po 6, 12, 18 i 24 miesiącach

Wyniki drugorzędne

• Wrażenie percepcyjne głosu na podstawie oceny chropowatości – oddechu – chrypki (RBH) w wieku 6, 12, 18 i 24 miesięcy
• Ilościowa charakterystyka głosu za pomocą Jitter i Shimmer (JS), współczynnika wzbudzenia krtani do szumu (GNE) i współczynnika mocy śpiewu (SPR), które zostaną ocenione w wieku 6, 12, 18 i 24 miesięcy
• Loko-regionalna kontrola choroby po 2 i 5 latach
• Toksyczność leczenia po 2 i 5 latach na podstawie CTCAE v.5.0

Inne wyniki będące przedmiotem zainteresowania Opisany zostanie pacjent, choroba i charakterystyka zabiegu.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa Chociaż punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa w ramach drugorzędowych punktów końcowych zostaną opublikowane tylko w dwóch punktach czasowych (2 i 5 lat), toksyczność będzie systematycznie oceniana w trakcie leczenia i po nim z większą częstotliwością: w trakcie leczenia, co 3 miesiące do 24 miesiące i co 6 miesięcy między 24 a 60 miesiącem życia. Ocena toksyczności/zachorowalności wśród grup badawczych z wymienionymi pozycjami toksyczności podanymi w Załączniku A. CTCAE wersja 5.0 zostanie wykorzystana do klasyfikacji toksyczności.

Projekt badania

Ogólny projekt badania i uzasadnienie projektu Jest to prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte, porównawcze badanie III fazy z projektem wyższości (szczegóły dotyczące kwestii statystycznych znajdują się w Rozdziale 11). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest subiektywna jakość głosu zgłaszana przez pacjentów w okresie od 6 do 24 miesięcy po randomizacji.

Obliczenie wielkości próby opiera się na głównym wyniku, VHI w okresie od 6 do 24 miesięcy (uśredniony). Na podstawie piśmiennictwa badacze uważają, że VHI jest porównywalne między TLM a tradycyjną radioterapią całej krtani. Dlatego hipoteza robocza jest taka, że ​​istnieje różnica między TLM i SVCI w odniesieniu do VHI. Al-Mamgani i in. zgłaszali odchylenia standardowe dla VHI w zakresie od 2 do 10 punktów12. Za istotną klinicznie uważa się różnicę 8 punktów między dwiema grupami i zakłada się konserwatywne odchylenie standardowe wynoszące 8 punktów. W oparciu o test średnich z dwóch próbek, potrzebnych jest 34 pacjentów (17 na grupę), aby wykryć różnicę w VHI na dwustronnym poziomie alfa równym 0,05 z mocą 80%.

To obliczenie wielkości próby jest konserwatywne. W analizie średnia różnica w czterech punktach czasowych (6, 12, 18 i 24 miesiące) zostanie wymodelowana i dodatkowo dostosowana do wyjściowego VHI, aby uzyskać większą moc. W każdym ośrodku pacjenci będą włączani do badania przez lokalnego głównego badacza. Lokalny PI może być chirurgiem głowy i szyi lub radioterapeutą onkologiem. Jednak przed przyjęciem pacjentów pacjent musi zostać poinformowany o badaniu przynajmniej przez prowadzącego go chirurga i radiologa onkologa. Stanowczo zaleca się, aby pacjent został oceniony i poinformowany w ramach multidyscyplinarnej rady ds. guzów przed naliczeniem.

Interwencje w badaniu są uważane za standardowe leczenie nieeksperymentalne. Żadne narzędzie diagnostyczne ani metoda obrazowania, które zostaną użyte podczas badania, nie są eksperymentalne. Nie zostanie przeprowadzona żadna tymczasowa analiza pod kątem daremności lub bezpieczeństwa.

Metody minimalizowania stronniczości

Randomizacja W celu losowego przydziału leczenia między dwie grupy leczenia z zastosowaniem stosunku 1:1 zostanie zastosowana technika minimalizacji probabilistycznej. Komputer wybiera leczenie dynamicznie, w oparciu o stopień zaawansowania nowotworu (stadium 0 vs. I) oraz VHI na początku badania (<34 vs. ≥34) jako dwa z góry określone czynniki stratyfikacyjne.

Alokacja odbywać się będzie za pośrednictwem dedykowanej strony internetowej w ramach systemu zarządzania badaniami klinicznymi, zawierającej również elektroniczne formularze opisów przypadków. Dostęp do algorytmu i przechowywanych list w okresie rekrutacji będą mieli tylko administratorzy systemu, którzy w inny sposób nie są zaangażowani w okres próbny. Badacze otrzymują przydział dopiero po zarejestrowaniu pacjenta. Podstawowe listy randomizacji i szczegóły algorytmu minimalizacji nie zostaną ujawnione, ale będą bezpiecznie przechowywane w CTU Bern. Wszystkie te środki pomogą zapewnić ukrycie przydziału.

Procedury zaślepiania Ze względu na oczywiste różnice między zabiegiem chirurgicznym a radioterapią nie jest możliwe zastosowanie zaślepionego projektu w tych warunkach badania.