Stimmen: Stimmqualität nach transoraler CO2-Laser-Operation im Vergleich zu einer einzelnen Stimmbandbestrahlung bei Kehlkopfkrebs (VoiceS)

Hintergrund und Begründung

Das Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) ist die sechsthäufigste Krebsart weltweit. Etwa 30 % aller Kopf-Hals-Tumoren gehen vom Kehlkopf aus. In Europa wird jährlich bei 52.000 Patienten Kehlkopfkrebs diagnostiziert. Etwa 50–60 % der Larynx-Plattenepithelkarzinome entstehen in der Glottisregion, und über 80 % dieser Patienten treten in einem frühen Stadium auf. Der Kehlkopf spielt eine wichtige Rolle bei der Stimmbildung, der Koordination des Schluckens und der Atmung. Daher ist das Behandlungsziel von Kehlkopfkrebs nicht nur das Erreichen einer maximalen Krankheitskontrolle, sondern auch der Erhalt der Funktion. Transorale CO2-Laser-mikrochirurgische Kordektomie (TLM) und Strahlentherapie sind etablierte Standardbehandlungsmodalitäten für einseitiges Stadium 0-I-Karzinom in situ und Plattenepithelkarzinom des glottischen Kehlkopfs (der Einfachheit halber werden beide in diesem Protokoll als SCCGL bezeichnet). Basierend auf verschiedenen klinischen Studien und Metaanalysen sind die funktionellen und onkologischen Ergebnisse (Gesamtüberleben und lokale Kontrolle) nach beiden Behandlungsmodalitäten vergleichbar. Es gibt jedoch keine ordnungsgemäß durchgeführten randomisierten Studien zum Vergleich dieser Behandlungen. Die einzige derartige Studie mit dem Endpunkt Sprachqualität musste wegen zu geringer Rücklaufquote vorzeitig beendet werden.

Die Behandlungsoption ist in verschiedenen Ländern und Institutionen sehr unterschiedlich. Insbesondere bei einseitigem SCCGL sollten andere Faktoren wie Stimmqualität, kulturelle und sozioökonomische Faktoren sowie Patientenpräferenzen berücksichtigt werden. Heiserkeit ist eines der wichtigsten und frühen Anzeichen von SCCGL, während sowohl Strahlentherapie als auch TLM die Stimmqualität beeinflussen, indem sie die Bewegung und Anatomie der Stimmbänder verändern. Ein weiterer zu berücksichtigender Punkt ist die Behandlungsdauer. Die Operation wird an einem Tag durchgeführt, gefolgt von einigen Tagen Krankenhausaufenthalt. Im Gegensatz dazu wird die Strahlentherapie in Tagesfraktionen angewendet. Obwohl jede Fraktion nur wenige Minuten dauert, müssen die Patienten je nach institutioneller Bevorzugung von Dosis und Fraktionierung über einen Zeitraum von 4 bis 7 Wochen die radioonkologische Abteilung aufsuchen. Die Nachsorgepläne nach der Behandlung sind für beide Strategien identisch.

Über die Unterschiede zwischen beiden Behandlungsmodalitäten wurde ausführlich berichtet. Allerdings zeigten mehrere Studien entweder aufgrund fehlender signifikanter Unterschiede oder aufgrund der Heterogenität der Stimmanalysetechniken keine signifikanten Unterschiede, während in anderen Studien eine bessere Stimmqualität nach Strahlentherapie im Vergleich zu TLM berichtet wurde.

Bei der klassischen Strahlentherapie wird der gesamte Kehlkopf über einen Zeitraum von 4 bis 7 Wochen behandelt. Kürzlich wurde von einem Forscherteam aus den Niederlanden eine neue Strahlentherapietechnik eingeführt, bei der das behandelte Zielvolumen aus beteiligten Stimmbändern besteht und daher 8- bis 10-mal kleiner ist als die Zielvolumina, die für die herkömmliche Ganzkehlkopfbestrahlung verwendet werden. Die Behandlung wird auf 16 Fraktionen mit höherer Dosis pro Fraktion reduziert, was 3 Wochen und einem Tag entspricht. Die Ergebnisse einer prospektiven Kohorte (n=30) mit Einzelstimmbandbestrahlung (SVCI) wurden mit den Ergebnissen einer historischen prospektiven Kohorte (n=131) verglichen, die zuvor im selben Institut mit Ganzkehlkopfbestrahlung behandelt worden war. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30 Monate. Der Voice Handicap Index (VHI) war zu allen Zeitpunkten ab der 6. Woche nach SVCI den gleichen Zeitpunkten mit konventioneller Strahlentherapie signifikant überlegen. Darüber hinaus wurde eine vergleichbare lokale Kontrolle mit SVCI (100 %) vs. konventioneller Strahlentherapie (92 %) nach zwei Jahren berichtet, p = 0,2412.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die langfristige Stimmqualität und das onkologische Ergebnis (Überleben und lokale Tumorkontrolle) sowohl mit der TLM als auch mit der traditionellen Strahlentherapie vergleichbar sind. Darüber hinaus bietet die neue SVCI-Technik eine möglicherweise überlegene langfristige Stimmqualität bei mindestens gleichem onkologischem Ergebnis im Vergleich zur traditionellen Strahlentherapie. Vor diesem Hintergrund besteht das Hauptziel der Forscher darin, SVCI mit TLM zu vergleichen, wobei der Schwerpunkt auf der von Patienten berichteten Sprachqualität liegt.

Prüfbehandlungen und Indikation

Mit der Indikation zur Behandlung von SCCGL im Frühstadium in einer organerhaltenden Umgebung werden sowohl TLM als auch SVCI direkt verglichen und daher als Prüfbehandlungen betrachtet.

Bisherige klinische Evidenz

In anerkannten internationalen Leitlinien zur Krebsbehandlung gelten TLM und Strahlentherapie als vergleichbare Modalitäten für die erfolgreiche Behandlung von SCCGL im Frühstadium. Basierend auf verschiedenen klinischen Studien und Metaanalysen sind die funktionellen und onkologischen Ergebnisse (Gesamtüberleben und lokale Kontrolle) nach beiden Behandlungsmodalitäten vergleichbar. Es gibt jedoch keine ordnungsgemäß durchgeführten randomisierten Studien zum Vergleich dieser Behandlungen. Die einzige derartige Studie mit dem Endpunkt Sprachqualität musste wegen zu geringer Rücklaufquote vorzeitig beendet werden.

Über die Unterschiede zwischen beiden Behandlungsmodalitäten wurde ausführlich berichtet. Allerdings zeigten mehrere Studien entweder aufgrund fehlender signifikanter Unterschiede oder aufgrund der Heterogenität der Stimmanalysetechniken keine signifikanten Unterschiede, während in anderen Studien eine bessere Stimmqualität nach Strahlentherapie im Vergleich zu TLM berichtet wurde. Dennoch besteht der größte Teil der Literatur aus Berichten über retrospektive Fallserien mit fehlender Evidenz der Stufe I.

Begründung der Wahl der Studienpopulation

In Übereinstimmung mit den Eignungskriterien umfasst die Studienpopulation Patienten, bei denen ein einseitig gelegenes SCCGL im Stadium 0-I diagnostiziert wurde und die von einem multidisziplinären Tumorgremium sowohl für eine Strahlentherapie als auch für eine Operation als geeignet angesehen werden. Beide Behandlungsmodalitäten sind etablierte Standards.

Lernziele

Gesamtziel Das ultimative Ziel der Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von SVCI und TLM bei unilateralem SCCGL im Stadium 0-I.

Primäres Ziel Vergleich der vom Patienten berichteten subjektiven Stimmqualität nach TLM und SVCI

Sekundäre Ziele

• Qualitativer posttherapeutischer Vergleich der Stimme zwischen den Studienarmen
• Quantitativer posttherapeutischer Vergleich der Stimme zwischen den Studienarmen
• Vergleich des onkologischen Outcomes zwischen den Studienarmen.
• Bewertung der Toxizität/Morbidität unter den Studienarmen mit den in Anhang A aufgeführten Toxizitätselementen. CTCAE v.5.0 wird für die Klassifizierung von Toxizitäten verwendet.

Sicherheitsziele - Bewertung der Toxizität/Morbidität in den Studienarmen mit den in Anhang A aufgeführten Toxizitätselementen. CTCAE v.5.0 wird für die Klassifizierung von Toxizitäten verwendet.

Studienergebnisse

Primäres Ergebnis

- Durchschnitt des VHI bewertet nach 6, 12, 18 und 24 Monaten

Sekundäre Ergebnisse

• Wahrnehmbarer Eindruck der Stimme über die Bewertung von Rauhigkeit – Atmung – Heiserkeit (RBH) nach 6, 12, 18 und 24 Monaten
• Quantitative Merkmale der Stimme mittels Jitter und Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) und Singing Power Ratio (SPR), die nach 6, 12, 18 und 24 Monaten bewertet werden
• Lokoregionale Kontrolle der Krankheit nach 2 und 5 Jahren
• Behandlungstoxizität nach 2 und 5 Jahren basierend auf CTCAE v.5.0

Andere Ergebnisse von Interesse Der Patient, die Krankheit und die Verfahrensmerkmale werden beschrieben.

Sicherheitsergebnisse Obwohl die Sicherheitsendpunkte innerhalb der sekundären Endpunkte nur zu zwei Zeitpunkten (2 und 5 Jahre) veröffentlicht werden, wird die Toxizität systematisch während und nach der Behandlung in einem häufigeren Zeitplan bewertet: während der Behandlung, alle 3 Monate bis 24 Monate und zwischen dem 24. und 60. Monat alle 6 Monate. Bewertung der Toxizität/Morbidität unter den Studienarmen mit den in Anhang A aufgeführten Toxizitätselementen. CTCAE v.5.0 wird für die Klassifizierung von Toxizitäten verwendet.

Studiendesign

Allgemeines Studiendesign und Begründung des Studiendesigns Dies ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische, unverblindete, vergleichende Phase-III-Studie mit Überlegenheitsdesign (siehe Abschnitt 11 für Einzelheiten zu statistischen Erwägungen). Primärer Endpunkt dieser Studie ist die vom Patienten berichtete subjektive Stimmqualität zwischen 6 und 24 Monaten nach der Randomisierung.

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf dem primären Endpunkt, dem VHI nach 6 bis 24 Monaten (gemittelt). Basierend auf der Literatur halten die Forscher den VHI für vergleichbar zwischen TLM und traditioneller Ganzkehlkopfbestrahlung. Daher lautet die Arbeitshypothese, dass es hinsichtlich VHI einen Unterschied zwischen TLM und SVCI gibt. Al-Mamgani et al. berichteten Standardabweichungen für VHI im Bereich von 2 bis 10 Punkten12. Als klinisch relevant wird ein Unterschied von 8 Punkten zwischen den beiden Gruppen angesehen und eine konservative Standardabweichung von 8 Punkten angenommen. Basierend auf einem Mittelwerttest mit zwei Stichproben werden 34 Patienten (17 pro Gruppe) benötigt, um einen Unterschied im VHI auf einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 mit einer Trennschärfe von 80 % zu erkennen.

Diese Berechnung der Stichprobengröße ist konservativ. In der Analyse wird die durchschnittliche Differenz über vier Zeitpunkte (6, 12, 18 und 24 Monate) modelliert und zusätzlich für den Baseline-VHI angepasst, um mehr Leistung zu erzielen. In jedem Zentrum werden die Patienten vom lokalen Hauptprüfarzt in die Studie aufgenommen. Der lokale PI kann ein Kopf-Hals-Chirurg oder Radioonkologe sein. Vor der Patientenaufnahme muss der Patient jedoch zumindest durch den behandelnden Chirurgen und den Radioonkologen über die Studie aufgeklärt werden. Es wird dringend empfohlen, dass der Patient vor der Einstellung in einem multidisziplinären Tumorboard-Setting evaluiert und informiert wird.

Interventionen in der Studie gelten als nicht-experimentelle Standardbehandlungen. Kein diagnostisches Instrument oder Bildgebungsverfahren, das während der Studie verwendet wird, ist experimentell. Es wird keine Zwischenanalyse auf Sinnlosigkeit oder Sicherheit durchgeführt.

Methoden zur Minimierung von Vorurteilen

Randomisierung Eine probabilistische Minimierungstechnik wird für die zufällige Behandlungszuteilung zwischen den beiden Behandlungsarmen unter Verwendung eines Verhältnisses von 1:1 verwendet. Der Computer wählt dynamisch eine Behandlung aus, basierend auf dem Tumorstadium (Stadium 0 vs. I) und dem VHI zu Studienbeginn (< 34 vs. ≥ 34) als zwei vordefinierte Stratifizierungsfaktoren.

Die Zuteilung erfolgt über eine spezielle Website innerhalb des Verwaltungssystems für klinische Studien, die auch die elektronischen Fallberichtsformulare enthält. Nur Systemadministratoren, die ansonsten nicht an der Studie beteiligt sind, haben während des Einstellungszeitraums Zugriff auf den Algorithmus und die gespeicherten Listen. Prüfärzte erhalten die Zuteilung erst nach Registrierung eines Patienten. Die zugrunde liegenden Randomisierungslisten und Details des Minimierungsalgorithmus werden nicht offengelegt, aber sicher an der CTU Bern aufbewahrt. All diese Maßnahmen werden dazu beitragen, die Verschleierung der Zuordnung sicherzustellen.

Verblindungsverfahren Aufgrund der offensichtlichen Unterschiede zwischen Operation und Strahlentherapie ist ein verblindetes Design in diesem Studiensetting nicht möglich.