VoiceS: качество голоса после трансоральной хирургии CO2-лазером в сравнении с облучением одной голосовой связки при раке гортани (VoiceS)

Предыстория и обоснование

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) является 6-м наиболее распространенным типом рака во всем мире. Примерно 30% всех видов рака головы и шеи возникают из гортани. В Европе ежегодно у 52 000 пациентов диагностируют рак гортани. Около 50-60% плоскоклеточных карцином гортани возникают в области голосовой щели, и более 80% этих пациентов обнаруживаются на ранней стадии. Гортань играет важную роль в производстве голоса, координации глотания и дыхания. Таким образом, целью лечения рака гортани является не только достижение максимального контроля заболевания, но и поддержание функции. Трансоральная CO2-лазерная микрохирургическая кордэктомия (TLM) и лучевая терапия являются хорошо зарекомендовавшими себя стандартными методами лечения односторонней карциномы стадии 0-I in situ и плоскоклеточного рака голосовой щели (для удобства оба будут упоминаться как SCCGL в этом протоколе). На основании различных клинических исследований и метаанализов функциональные и онкологические результаты (общая выживаемость и локальный контроль) после обоих методов лечения сопоставимы. Тем не менее, не существует должным образом проведенных рандомизированных испытаний, сравнивающих эти методы лечения. Единственное такое испытание с конечной точкой качества голоса пришлось закрыть досрочно из-за низкого начисления.

Варианты лечения значительно различаются в разных странах и учреждениях. Особенно в случае одностороннего SCCGL следует учитывать другие факторы, такие как качество голоса, культурные и социально-экономические факторы, а также предпочтения пациентов. Охриплость является одним из основных и ранних признаков SCCGL, тогда как лучевая терапия и TLM влияют на качество голоса, изменяя движение и анатомию голосовых связок. Еще один вопрос, на который стоит обратить внимание, — время лечения. Операция проводится в течение одного дня с последующим пребыванием в стационаре в течение нескольких дней. Напротив, лучевая терапия применяется ежедневными фракциями. Хотя каждая фракция занимает всего несколько минут, пациенты должны посещать отделение радиационной онкологии в течение от 4 до 7 недель, в зависимости от предпочтений учреждения в отношении дозы и фракционирования. Графики последующего наблюдения после лечения идентичны для обеих стратегий.

О различиях между обоими методами лечения широко сообщалось. Однако либо из-за отсутствия значимых различий, либо из-за неоднородности методов анализа голоса в нескольких исследованиях не было выявлено существенных различий, в то время как после лучевой терапии сообщалось о лучшем качестве голоса по сравнению с ТЛМ в других исследованиях.

Традиционная лучевая терапия включает лечение всей гортани в течение периода от 4 до 7 недель. Недавно группа исследователей из Нидерландов представила новый метод лучевой терапии, при котором обрабатываемый целевой объем состоит из пораженных голосовых связок и, следовательно, в 8–10 раз меньше целевых объемов, используемых при традиционном облучении всей гортани. Курс лечения сокращается до 16 фракций с более высокой дозой на фракцию, что соответствует 3 неделям и 1 дню. Результаты проспективной когорты (n = 30) с облучением одной голосовой связки (SVCI) сравнивали с результатами исторической проспективной когорты (n = 131), ранее получавшей лучевую терапию всей гортани в том же институте. Медиана наблюдения составила 30 месяцев. Индекс голосовой инвалидности (ИГД) во все сроки, начиная с 6-й недели после СВКИ, достоверно превосходил аналогичные сроки при традиционной лучевой терапии. Кроме того, через два года сообщалось о сопоставимом локальном контроле с помощью СВКИ (100%) по сравнению с традиционной лучевой терапией (92%), p = 0,2412.

В заключение, долгосрочное качество голоса и онкологический исход (выживаемость и локальный контроль опухоли) сравнимы как с ТЛМ, так и с традиционной лучевой терапией. Кроме того, новый метод SVCI предлагает, возможно, превосходное качество голоса в долгосрочной перспективе с, по крайней мере, таким же онкологическим результатом по сравнению с традиционной лучевой терапией. На этом фоне основная цель исследователей состоит в том, чтобы сравнить SVCI с TLM с основным акцентом на качество голоса, о котором сообщают пациенты.

Исследовательские методы лечения и показания

При наличии показаний для лечения SCCGL на ранней стадии в условиях сохранения органов, как TLM, так и SVCI будут сравниваться напрямую и, следовательно, рассматриваться как экспериментальные методы лечения.

Клинические данные на сегодняшний день

В общепризнанных международных руководствах по лечению рака ТЛМ и лучевая терапия рассматриваются как сопоставимые методы успешного лечения SCCGL на ранней стадии. На основании различных клинических исследований и метаанализов функциональные и онкологические результаты (общая выживаемость и локальный контроль) после обоих методов лечения сопоставимы. Тем не менее, не существует должным образом проведенных рандомизированных испытаний, сравнивающих эти методы лечения. Единственное такое испытание с конечной точкой качества голоса пришлось закрыть досрочно из-за низкого начисления.

О различиях между обоими методами лечения широко сообщалось. Однако либо из-за отсутствия значимых различий, либо из-за неоднородности методов анализа голоса в нескольких исследованиях не было выявлено существенных различий, в то время как после лучевой терапии сообщалось о лучшем качестве голоса по сравнению с ТЛМ в других исследованиях. Тем не менее, большая часть литературы состоит из отчетов о ретроспективных сериях случаев с отсутствием доказательств уровня I.

Обоснование выбора исследуемой популяции

В соответствии с критериями приемлемости в исследуемую популяцию будут включены пациенты с диагнозом односторонне расположенная стадия 0-I SCCGL, которые считаются подходящими как для лучевой терапии, так и для хирургического вмешательства многопрофильной комиссией по опухолям. Оба метода лечения являются хорошо зарекомендовавшими себя стандартами.

Цели исследования

Общая цель Конечной целью исследования является сравнение результатов лечения SVCI и TLM для односторонней стадии 0-I SCCGL.

Основная цель Сравнение субъективного качества голоса, о котором сообщают пациенты, после TLM и SVCI

Второстепенные цели

• Качественное посттерапевтическое сравнение голоса между исследуемыми группами
• Количественное посттерапевтическое сравнение голоса между исследуемыми группами
• Сравнение онкологических исходов между исследуемыми группами.
• Оценка токсичности/заболеваемости среди исследуемых групп с перечисленными элементами токсичности представлена ​​в Приложении A. CTCAE v.5.0 будет использоваться для классификации токсичности.

Цели безопасности. Оценка токсичности/заболеваемости среди групп исследования с перечисленными элементами токсичности, представленными в Приложении A. CTCAE v.5.0 будет использоваться для классификации токсичности.

Результаты исследования

Основной результат

- Среднее значение ДМС, оцененное через 6, 12, 18 и 24 месяца.

Вторичные результаты

• Перцептивное впечатление от голоса с помощью оценки грубости - дыхания - охриплости (RBH) через 6, 12, 18 и 24 месяца.
• Количественные характеристики голоса с помощью Jitter and Shimmer (JS), Glottal-to-Noise Excitation Ratio (GNE) и Singing Power Ratio (SPR), которые будут оцениваться через 6, 12, 18 и 24 месяца.
• Локо-регионарный контроль заболевания в 2 и 5 лет
• Токсичность лечения через 2 и 5 лет на основе CTCAE v.5.0

Другие исходы, представляющие интерес Будут описаны пациент, заболевание и процедурные характеристики.

Результаты безопасности Хотя конечные точки безопасности в рамках вторичных конечных точек будут опубликованы только в двух временных точках (2 и 5 лет), токсичность будет систематически оцениваться во время и после лечения по более частому графику: во время лечения каждые 3 месяца до 24 месяца и каждые 6 месяцев между 24-м и 60-м месяцами. Оценка токсичности/заболеваемости среди исследуемых групп с перечисленными элементами токсичности представлена ​​в Приложении A. CTCAE v.5.0 будет использоваться для классификации токсичности.

Дизайн исследования

Общий план исследования и обоснование дизайна Это проспективное рандомизированное многоцентровое открытое сравнительное исследование III фазы с дизайном превосходства (детали статистических соображений см. в Разделе 11). Первичной конечной точкой этого исследования является субъективное качество голоса, о котором сообщают пациенты, в период от 6 до 24 месяцев после рандомизации.

Расчет размера выборки основан на первичном исходе, ДМС в возрасте от 6 до 24 месяцев (усредненный). Основываясь на литературе, исследователи считают, что VHI сопоставим между TLM и традиционной лучевой терапией всей гортани. Таким образом, рабочая гипотеза состоит в том, что существует разница между TLM и SVCI в отношении VHI. Аль-Мамгани и др. сообщили о стандартных отклонениях для ДМС в диапазоне от 2 до 10 баллов12. Разница в 8 баллов между двумя группами считается клинически значимой, и предполагается консервативное стандартное отклонение в 8 баллов. На основе двухвыборочного теста на средние значения необходимо 34 пациента (по 17 в группе) для выявления различий в VHI при двустороннем альфа-уровне 0,05 с мощностью 80%.

Этот расчет размера выборки является консервативным. В ходе анализа средняя разница за четыре временных момента (6, 12, 18 и 24 месяца) будет смоделирована и дополнительно скорректирована с учетом базового ДМС для получения большей мощности. В каждом центре пациенты будут включены в исследование местным главным исследователем. Местным ИП может быть хирург головы и шеи или онколог-радиолог. Однако перед включением в исследование пациент должен быть проинформирован об исследовании как минимум лечащим хирургом и онкологом-радиологом. Настоятельно рекомендуется, чтобы пациент был оценен и проинформирован в многопрофильной комиссии по опухолям до начисления.

Вмешательства в исследовании считаются не экспериментальными стандартными методами лечения. Никакой диагностический инструмент или метод визуализации, которые будут использоваться во время испытания, не являются экспериментальными. Промежуточный анализ на предмет бесполезности или безопасности не проводится.

Методы минимизации предвзятости

Рандомизация Метод вероятностной минимизации будет использоваться для случайного распределения лечения между двумя группами лечения с использованием соотношения 1:1. Компьютер выбирает лечение динамически, основываясь на стадии опухоли (стадия 0 или I) и VHI на исходном уровне (<34 или ≥34) в качестве двух предопределенных факторов стратификации.

Распределение будет осуществляться через специальный веб-сайт в системе управления клиническими испытаниями, который также содержит электронные формы отчетов о случаях заболевания. Только системные администраторы, не участвующие в испытании, будут иметь доступ к алгоритму и сохраненным спискам в течение периода найма. Распределение следователи получают только после регистрации пациента. Базовые списки рандомизации и детали алгоритма минимизации не будут разглашаться, но будут надежно храниться в CTU Bern. Все эти меры помогут обеспечить скрытность выделения.

Слепые процедуры Из-за очевидных различий между хирургией и лучевой терапией в данных условиях исследования провести слепой дизайн невозможно.