TraMel-WT：Trametinib 在晚期预处理 BRAFV600 野生型黑色素瘤患者中的试验 (TraMel-WT)

纳入标准：

• ≥ 18 岁。
• 签署书面知情同意书。
• 经组织学证实为 III 期（不可切除）或 IV 期（转移性）的晚期黑色素瘤。
• 通过验证测试确定不存在 BRAF V600 突变。
• 在粘膜或肢端黑色素瘤的情况下，通过验证测试确定不存在 cKIT（原癌基因 c-Kit）突变。
• 存在用于突变检测的新活检可能性的存档黑色素瘤组织。
• 受试者必须至少失败过一次免疫检查点抑制剂的全身治疗：CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4）阻断免疫检查点抑制剂（ipilimumab 或其他实验性抗 CTLA-4 抗体）、PD-1（程序性细胞死亡1) 阻断免疫检查点抑制剂（pembrolizumab、nivolumab 或其他实验性抗 PD-1 抗体）和/或 PD-L1（程序性细胞死亡配体 1）阻断免疫检查点抑制剂（avelumab、atezolizumab、durvalumab 或其他实验性抗 PD- L1 抗体）。 在此治疗期间，必须记录根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版或免疫相关反应标准 (irRC) 的疾病进展情况。 无法接受此类治疗的患者也符合条件。
• 根据 RECIST 1.1 版，存在至少一个可测量的病变
• 黑色素瘤先前治疗的最后一次给药日期与招募日期之间的间隔： CTLA-4、PD-1 或​​ PD-L1 阻断性免疫检查点抑制剂首次给药日期后 ≥ 12 周和最后一次给药日期后 ≥ 4 周； b.最后一次化疗后 ≥ 4 周（含亚硝基脲或丝裂霉素 C 的方案≥ 6 周）； C。大手术或广泛放疗后 ≥ 4 周。
• 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 4.03 版；国家癌症研究所 [NCI] 2010），所有先前的抗癌治疗相关毒性（脱发除外）在招募时必须≤ 1 级。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。
• 育龄妇女必须在招募前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个治疗期间和最后一次研究治疗剂量后的 16 周内使用有效的避孕措施。
• 有育龄女性伴侣的男性必须在接受第一剂研究治疗前 14 天、整个治疗期间以及最后一剂研究后 16 周内接受过输精管结扎术或同意使用有效避孕措施治疗。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态
• 足够的基线器官功能定义如下： 中性粒细胞绝对计数：≥ 1.2 x 103/mm3；血红蛋白：≥ 9.0 g/dL；血小板计数：≥75×103/mm3；凝血酶原时间/国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间：≤ 1.5 x ULN（正常上限）；白蛋白：≥ 2.5 g/dL；总胆红素：≤ 1.5 x ULN；天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶：≤ 2.5 x ULN；计算的肌酐清除率：≥ 50 mL/min（使用 Cockroft-Gault 公式）；经胸超声心动图 LVEF（左心室射血分数）≥ LLN（正常下限）

排除标准：

• 患有葡萄膜黑色素瘤的受试者。
• 先前使用 MAPK 通路抑制剂治疗
• 有临床活动性脑转移的受试者（病灶应该是稳定的，并且在入组前已经明确接受过立体定向放射治疗、手术或伽玛刀治疗且没有疾病进展的证据。
• 任何通过全身 18FDG-PET/CT（18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）和大脑 MRI（磁共振成像）进行评估的禁忌症。
• 另一种恶性肿瘤的病史。 例外：已经 3 年无病的受试者，（即 患有至少 3 年前惰性或明确治疗的第二恶性肿瘤的受试者）或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者。
• 当前使用任何违禁药物。
• 在招募前 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用研究药物，以较短者为准。
• 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的受试者将被允许）。
• 招募前 ≥ 4 周未使用酶诱导抗惊厥药

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  A。当前 LVEF < LLN； b. 使用 Bazett 公式 (QTcB) 校正心率的 QT 间期 (QTc) ≥ 480 毫秒； C。 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据。 例外：招募前心房颤动控制 > 30 天的受试者符合条件。 d. 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞或不稳定型心绞痛）或冠状动脉血管成形术的病史（招募前 6 个月内）； e. 纽约心脏协会 (NYHA) 指南定义的当前 ≥ II 级充血性心力衰竭的病史或证据； F。 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制； G。 装有心内除颤器或永久起搏器的患者； H。 已知的心脏转移；我。超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（≥ 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。

• 无法纠正的电解质异常（例如 低钾血症、低镁血症、低钙血症）、长 QT 综合征或服用已知会延长 QT 间期的药物。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险包括：存在 RVO 或 CSR 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、未控制的高血压、未控制的糖尿病或高粘血症或高凝综合征病史）；或者 b。 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如： i. 新的视盘拔罐的证据；二. 自动视野检查新视野缺陷的证据；三. 通过层析成像测量的眼压 >21 mmHg。
• 已知对与研究治疗、其赋形剂和/或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有立即或延迟的超敏反应或异质性。
• 正在哺乳的女性。