TraMel-WT: un ensayo de trametinib en pacientes con melanoma de tipo salvaje BRAFV600 pretratado avanzado (TraMel-WT)

Criterios de inclusión:

• ≥ 18 años de edad.
• Consentimiento informado por escrito firmado.
• Melanoma avanzado confirmado histológicamente que se encuentra en estadio III (irresecable) o en estadio IV (metastásico).
• Ausencia de una mutación BRAF V600 determinada por una prueba validada.
• En caso de melanoma mucoso o acral, ausencia de una mutación cKIT (proto-oncogen c-Kit) determinada por una prueba validada.
• Presencia de tejido de melanoma de archivo con posibilidad de nueva biopsia para pruebas mutacionales.
• Los sujetos deben haber fracasado al menos en un tratamiento sistémico previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios: CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) que bloquean los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ipilimumab u otros anticuerpos anti-CTLA-4 experimentales), PD-1 (muerte celular programada 1) bloqueando los inhibidores del punto de control inmunitario (pembrolizumab, nivolumab u otros anticuerpos anti-PD-1 experimentales) y/o PD-L1 (ligando de muerte celular programada 1) bloqueando los inhibidores del punto de control inmunitario (avelumab, atezolizumab, durvalumab u otros anticuerpos experimentales anti-PD- anticuerpos L1). La progresión de la enfermedad según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1, o según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario (irRC) debe haberse documentado durante este tratamiento. Los pacientes que no pueden someterse a dicho tratamiento también son elegibles.
• La presencia de al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1
• Intervalo entre la fecha de la última administración de terapia previa para melanoma y la fecha de reclutamiento: a. ≥12 semanas después de la fecha de la primera administración y ≥4 semanas después de la fecha de la última administración del inhibidor del punto de control inmunitario bloqueador de CTLA-4, PD-1 o PD-L1; b. ≥ 4 semanas después de la fecha de la última administración de quimioterapia (≥ 6 semanas en el caso de un régimen que contenga nitrosurea o mitomicina C); C. ≥4 semanas después de una cirugía mayor o radioterapia extensa.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia) deben ser ≤ grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.03; Instituto Nacional del Cáncer [NCI] 2010) en el momento del reclutamiento.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al reclutamiento y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde 14 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis del estudio. tratamiento.
• Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Función adecuada de los órganos basales, según se define a continuación: Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL; Recuento de plaquetas: ≥ 75 x 103/mm3; tiempo de protrombina/relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada: ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad); Albúmina: ≥ 2,5 g/dL; Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN; aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa: ≤ 2,5 x LSN; Depuración de creatinina calculada: ≥ 50 ml/min (mediante el uso de la fórmula de Cockroft-Gault); FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ≥ LLN (límite inferior de la normalidad) por ecocardiograma transtorácico

Criterio de exclusión:

• Sujetos con melanoma uveal.
• Tratamiento previo con inhibidores de la vía MAPK
• Sujetos con metástasis cerebrales clínicamente activas (las lesiones deben ser estables y haber sido definitivamente tratadas con radioterapia estereotáctica, cirugía o terapia con bisturí gamma sin evidencia de progresión de la enfermedad antes de la inscripción.
• Cualquier contraindicación para la evaluación mediante 18FDG-PET/TC de cuerpo entero (tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada) y MRI (imágenes por resonancia magnética) del cerebro.
• Antecedentes de otra malignidad. Excepción: sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente.
• Uso actual de cualquier medicamento prohibido.
• Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del reclutamiento.
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de eliminación de la infección por VHB y VHC).
• Sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante ≥4 semanas antes del reclutamiento

• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

  a. FEVI actual < LLN; b. Un intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 milisegundos; C. Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. Excepción: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del reclutamiento son elegibles. d. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria; mi. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); F. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; gramo. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes; H. metástasis cardíacas conocidas; i. Morfología anormal de la válvula cardíaca (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio.

• Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), que incluye: a. Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o b. Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como: i. Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico; ii. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada; iii. Presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Hembras que están amamantando.